Um estudo de fase 1, o primeiro em humanos, de TST003 em indivíduos com tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Pelo menos 18 anos de idade no momento do consentimento informado.
• Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo.
• Para a Fase 1a Parte: Indivíduos com diagnóstico histológico ou citológico de tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos irressecáveis ​​Para a Fase 1b Parte: Indivíduos com diagnóstico histológico ou citológico irressecável localmente avançado ou metastático GREM1 positivo EC, GC, CRC, CRPC, BC, NSCLC ou outro tipo de tumores sólidos (a expressão de GREM1 é determinada no laboratório central).
• Sujeitos que tiveram progressão do tumor durante ou após a terapia anterior e para os quais não existe nenhuma terapia padrão que confira benefício clínico.
• Pelo menos 1 lesão mensurável por RECIST v1.1 (somente parte Fase Ib).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Expectativa de vida de 12 semanas ou mais.
• Função renal adequada definida como creatinina ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥40 mL/min pela fórmula de Cockcroft e Gault com níveis de creatinina >1,5 × LSN.

• Função adequada da medula óssea:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 ×103/L);
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/L);
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
• Função de coagulação sanguínea adequada, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 LSN (a menos que os indivíduos estejam recebendo anticoagulação terapêutica que afete esses parâmetros, e os pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em um dose estável).
• Função hepática adequada evidenciada por bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN e alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × LSN.

Produto experimental: TST003 Número do estudo: TST003-1001 Versão do protocolo do estudo: 1.0, 22 de julho de 2022 Confidencial Página 32 de 105

- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose de TST003. Os métodos de contracepção devem ser consistentes com os regulamentos locais. Consulte o Apêndice 2 para obter detalhes e definições de WOCBP, mulheres na pós-menopausa e orientações sobre contracepção.

Critério de exclusão:

• Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou sintomáticas. Nota: Indivíduos com metástases do SNC tratadas assintomáticas são elegíveis desde que tenham estado clinicamente estáveis ​​e não necessitem de esteroides por pelo menos 4 semanas após a terapia dirigida ao SNC são elegíveis para entrada no estudo.
• Tratamento anti-câncer sistêmico anterior (quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou terapia direcionada ou fitoterapia) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Radiação radical ou terapias local-regionais (quimioembolização transarterial ou ablação por radiofrequência) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo; radioterapia paliativa para uma lesão não-alvo dentro de 2 semanas antes da droga do estudo.
• Qualquer grau 2 não resolvido ou toxicidade maior de terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia.
• Qualquer medicamento fitoterápico sem intenção antitumoral dentro de uma semana antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• História de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças pulmonares não controladas, incluindo, mas não se limitando a, fibrose pulmonar, pneumonite ativa.
• Doença cardiovascular grave, incluindo acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, infarto do miocárdio ou angina instável, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia não controlada dentro de 6 meses após a primeira dose.
• Apresenta prolongamento médio do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) para > 450 milissegundos (ms) em homens e > 470 ms em mulheres com base em ECG de 12 derivações em triplicado ou com histórico de fatores de risco adicionais para torsade de pointes ( ex., insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau).
• Hipertensão não controlada (pressão sistólica >150mmHg ou pressão diastólica >90mmHg).

• Doença intestinal grave, incluindo, mas não se limitando a:

  1. Úlcera péptica nos últimos 3 meses antes da primeira dose. Produto experimental: TST003 Número do estudo: TST003-1001 Versão do protocolo do estudo: 1.0, 22 de julho de 2022 Confidencial Página 34 de 105
  2. Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo evidenciado por hematêmese, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses antes da primeira dose sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia.
  3. Colite ativa que requer tratamento contínuo dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo colite infecciosa, colite por radiação e colite isquêmica.
  4. História de colite ulcerativa ou doença de Crohn.
• Infecções ativas ou não controladas que requerem IV de antibióticos, antivirais ou antifúngicos.
• Hepatite viral ativa (qualquer etiologia), exceto com carga viral abaixo do limite de quantificação (vírus da hepatite B (HBV) ácido desoxirribonucléico (DNA) < 1000 cópias/mL ou 200 UI/mL; vírus da hepatite C (HCV) ácido ribonucléico (RNA) abaixo do limite de quantificação).
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Tem hipersensibilidade conhecida às substâncias do medicamento ou aos ingredientes inativos do medicamento.
• Hipersensibilidade grave prévia a outros anticorpos, o que, na opinião do investigador, sugere um potencial aumentado de hipersensibilidade ao medicamento em estudo.
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição grave, terapia concomitante (por exemplo, psiquiátrica, abuso de substâncias) ou anormalidade laboratorial que possa confundir a interpretação dos resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou é não é do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador.

Critérios de Exclusão Adicionais apenas para a Parte da Fase 1b

• Tratamento prévio com uma terapia direcionada para GREM1.
• Outras malignidades ativas concomitantes dentro de 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de células escamosas localizado da pele, carcinoma basocelular localizado, carcinoma ductal in situ da mama e câncer de próstata localizado.