První studie fáze 1 TST003 u lidí u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Minimálně 18 let věku v době informovaného souhlasu.
• Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit všechny aspekty protokolu.
• Pro část fáze 1a: Subjekty s histologicky nebo cytologicky diagnostikovanými neresekovatelnými lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory Pro část fáze 1b: Subjekty s histologicky nebo cytologicky diagnostikovanými neresekovatelnými lokálně pokročilým nebo metastatickým GREM1 pozitivním EC, GC, CRC, CRPC, BC, NSCLC nebo jiným typem solidních nádorů (exprese GREM1 je stanovena v centrální laboratoři).
• Subjekty, které mají progresi nádoru během nebo po předchozí terapii a pro které neexistuje žádná standardní terapie, která by přinesla klinický přínos.
• Alespoň 1 měřitelná léze na RECIST v1.1 (pouze část fáze Ib).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Předpokládaná délka života 12 týdnů nebo více.
• Adekvátní funkce ledvin definovaná jako kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce s hladinami kreatininu > 1,5 × ULN.

• Přiměřená funkce kostní dřeně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/l);
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L);
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
• Adekvátní funkce krevní koagulace, o čemž svědčí mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 ULN (pokud subjekty nedostávají terapeutickou antikoagulaci, která ovlivňuje tyto parametry, a pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, by měli být na stabilní dávka).
• Adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí bilirubin ≤ 1,5 × ULN a alanin aminotransferáza (ALT) a aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN.

Zkoumaný produkt: TST003 Číslo studie: TST003-1001 Protokol studie Verze: 1.0, 22. července 2022 Důvěrné Strana 32 z 105

- Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce během období léčby a nejméně 90 dnů po poslední dávce TST003. Metody antikoncepce by měly být v souladu s místními předpisy. Podrobnosti a definice WOCBP, postmenopauzálních žen a pokynů pro antikoncepci naleznete v příloze 2.

Kritéria vyloučení:

• Neléčené nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS). Poznámka: Subjekty s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS jsou způsobilé pro vstup do studie za předpokladu, že byly klinicky stabilní a nepotřebovaly steroidy alespoň 4 týdny po terapii zaměřené na CNS.
• Předchozí systémová protinádorová léčba (chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba nebo cílená léčba či bylinná léčba) během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku.
• Radikální záření nebo lokálně-regionální terapie (transarteriální chemoembolizace nebo radiofrekvenční ablace) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku; paliativní radioterapie necílové léze během 2 týdnů před studovaným lékem.
• Jakákoli nevyřešená toxicita stupně 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby kromě alopecie.
• Jakýkoli rostlinný lék bez protinádorového záměru během jednoho týdne před první dávkou studovaného léku.
• Intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonitida nebo nekontrolovaná plicní onemocnění v anamnéze, včetně plicní fibrózy, aktivní pneumonitidy, ale bez omezení na ně.
• Těžké kardiovaskulární onemocnění, včetně cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky, infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo nekontrolovaná arytmie během 6 měsíců po první dávce.
• Má prodloužení průměrného korigovaného QT intervalu podle Fridericiina vzorce (QTcF) na > 450 milisekund (ms) u mužů a > 470 ms u žen na základě 12svodového EKG v triplikátech nebo s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsade de pointes ( srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně).
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg).

• Závažné střevní onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

  1. Peptický vřed v posledních 3 měsících před první dávkou. Zkoumaný produkt: TST003 Číslo studie: TST003-1001 Protokol studie Verze: 1.0, 22. července 2022 Důvěrné Strana 34 z 105
  2. Klinicky významné gastrointestinální krvácení prokázané hematemézou, hematochezií nebo melénou v posledních 3 měsících před první dávkou bez známek ústupu doloženého endoskopií nebo kolonoskopií.
  3. Aktivní kolitida vyžadující pokračující léčbu během 4 týdnů před první dávkou, včetně infekční kolitidy, radiační kolitidy a ischemické kolitidy.
  4. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba v anamnéze.
• Aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
• Aktivní virová hepatitida (jakékoli etiologie) s výjimkou virové nálože pod limitní kvantifikací (deoxyribonukleová kyselina (DNA) viru hepatitidy B (HBV) < 1000 kopií/ml nebo 200 IU/ml; ribonukleová kyselina (RNA) viru hepatitidy C (HCV) pod hranicí kvantifikace).
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Má známou přecitlivělost na léčivé látky nebo neaktivní složky v léčivém produktu.
• Předchozí závažná přecitlivělost na jiné protilátky, která podle názoru zkoušejícího naznačuje zvýšený potenciál přecitlivělosti na studovaný lék.
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkazy o jakémkoli závažném stavu, souběžné léčbě (např. psychiatrické, užívání návykových látek) nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zmást interpretaci výsledků studie, narušovat účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo je podle názoru zkoušejícího není účast v nejlepším zájmu subjektu.

Další kritéria vyloučení pouze pro část fáze 1b

• Předchozí léčba cílenou terapií GREM1.
• Souběžná aktivní jiná malignita během 3 let před první dávkou studovaného léku kromě adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, lokalizovaného spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného bazaliomu, duktálního karcinomu in situ prsu a lokalizovaného karcinomu prostaty.