TST003 在实体瘤受试者中的首次人体 1 期研究

纳入标准：

• 在知情同意时至少年满 18 岁。
• 自愿同意提供书面知情同意书以及遵守协议所有方面的意愿和能力。
• 对于 1a 期部分：组织学或细胞学诊断为不可切除的局部晚期或转移性实体瘤的受试者 对于 1b 期部分：组织学或细胞学诊断为不可切除的局部晚期或转移性 GREM1 阳性 EC、GC、CRC、CRPC、BC、NSCLC 或其他类型的受试者实体瘤（GREM1 表达在中央实验室确定）。
• 在既往治疗期间或之后肿瘤进展且不存在可赋予临床益处的标准治疗的受试者。
• 根据 RECIST v1.1（仅限 Ib 期部分）至少有 1 个可测量的病变。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。
• 预期寿命为 12 周或更长时间。
• 足够的肾功能定义为肌酐≤1.5 × 正常上限 (ULN) 或根据 Cockcroft 和 Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min，肌酐水平 >1.5 ×ULN。

• 足够的骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/mm3（≥1.5×103/L）；
  • 血小板≥100,000/mm3（≥100×109/L）；
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL；
• 足够的凝血功能，由国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ULN 证明（除非受试者正在接受影响这些参数的治疗性抗凝，并且接受治疗性抗凝的患者应该接受稳定剂量）。
• 胆红素 ≤1.5 × ULN 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × ULN 证明肝功能良好。

研究产品：TST003 研究编号：TST003-1001 研究方案版本：1.0，2022 年 7 月 22 日，机密第 32 页，共 105 页

- 有生育潜力的女性（ WOCBP ）和与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在治疗期间和最后一剂 TST003 后至少 90 天内遵守避孕方法的说明。 避孕方法应符合当地规定。 WOCBP、绝经后女性和避孕指南的详细信息和定义参见附录 2。

排除标准：

• 未经治疗或有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移。 注意：具有无症状治疗的 CNS 转移的受试者是合格的，前提是他们在 CNS 定向治疗后至少 4 周内临床稳定并且不需要类固醇有资格进入研究。
• 在研究药物首次给药前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内进行过全身抗癌治疗（化学疗法、免疫疗法、生物疗法或靶向疗法或草药）。
• 研究药物首次给药前 4 周内接受过根治性放疗或局部区域治疗（经动脉化疗栓塞术或射频消融术）；在研究药物治疗前 2 周内对非靶病灶进行姑息性放疗。
• 除脱发外，任何未解决的先前抗癌治疗的 2 级或更高毒性。
• 在研究药物首次给药前一周内使用任何无抗肿瘤作用的草药。
• 间质性肺病、非感染性肺炎或不受控制的肺病病史，包括但不限于肺纤维化、活动性肺炎。
• 严重心血管疾病，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞或不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭或首次给药后 6 个月内无法控制的心律失常。
• 根据一式三份的 12 导联心电图，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的平均校正 QT 间期延长至男性 > 450 毫秒 (ms) 和女性 > 470 ms，或具有尖端扭转型室性心动过速的其他风险因素的历史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下的不明原因猝死）。
• 未控制的高血压（收缩压>150mmHg 或舒张压>90mmHg）。

• 严重的肠道疾病，包括但不限于：

  1. 首次给药前 3 个月内患有消化性溃疡病。 研究产品：TST003 研究编号：TST003-1001 研究方案版本：1.0，2022 年 7 月 22 日，机密第 34 页，共 105 页
  2. 在第一次给药前的过去 3 个月内，通过呕血、便血或黑便证明有临床意义的胃肠道出血，但没有内窥镜检查或结肠镜检查记录的消退证据。
  3. 首次给药前 4 周内需要持续治疗的活动性结肠炎，包括感染性结肠炎、放射性结肠炎和缺血性结肠炎。
  4. 溃疡性结肠炎或克罗恩病病史。
• 需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药的活动性或不受控制的感染。
• 活动性病毒性（任何病因）肝炎，但病毒载量低于定量限（乙型肝炎病毒 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) < 1000 拷贝/mL 或 200 IU/mL；丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA)）除外低于定量限）。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知的获得性免疫缺陷综合征。
• 怀孕或哺乳的女性。
• 已知对药物产品中的原料药或非活性成分过敏。
• 先前对其他抗体严重过敏，研究者认为这表明对研究药物过敏的可能性增加。
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在研究药物首次给药前 4 周内使用研究设备。
• 有任何严重情况的病史或当前证据，同时治疗（例如，精神病，药物滥用），或可能混淆研究结果解释的实验室异常，干扰受试者在整个试验期间的参与，或者是研究者认为不符合受试者的最佳利益。

仅限第 1b 期部分的附加排除标准

• 先前接受过 GREM1 靶向治疗。
• 研究药物首次给药前 3 年内并发活动性其他恶性肿瘤，但经充分治疗的原位宫颈癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、局限性基底细胞癌、乳腺导管原位癌和局限性前列腺癌除外。