Un primo studio umano di fase 1 di TST003 in soggetti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Almeno 18 anni di età al momento del consenso informato.
• Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
• Per la Parte di Fase 1a: Soggetti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici non resecabili diagnosticati citologicamente Per la Parte di Fase 1b: Soggetti con diagnosi istologica o citologica di tumori solidi localmente avanzati o metastatici non resecabili positivi per EC, GC, CRC, CRPC, BC, NSCLC o altro di tumori solidi (l'espressione di GREM1 è determinata nel laboratorio centrale).
• Soggetti che hanno avuto progressione del tumore durante o dopo una precedente terapia e per i quali non esiste una terapia standard che conferisca beneficio clinico.
• Almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v1.1 (solo parte Fase Ib).
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
• Aspettativa di vita di 12 settimane o più.
• Funzionalità renale adeguata definita come creatinina ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥40 mL/min secondo la formula di Cockcroft e Gault con livelli di creatinina >1,5 ×ULN.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/L);
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/L);
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL;
• Adeguata funzione di coagulazione del sangue come evidenziato da un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 ULN (a meno che i soggetti non stiano ricevendo anticoagulanti terapeutici che influenzano questi parametri e i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono essere sottoposti a dose stabile).
• Funzionalità epatica adeguata come evidenziato da bilirubina ≤1,5 ​​× ULN e alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × ULN.

Prodotto sperimentale: TST003 Numero dello studio: TST003-1001 Protocollo dello studio Versione: 1.0, 22 luglio 2022 Riservato Pagina 32 di 105

- Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di TST003. I metodi contraccettivi devono essere coerenti con le normative locali. Fare riferimento all'Appendice 2 per i dettagli e le definizioni di WOCBP, donne in postmenopausa e guida alla contraccezione.

Criteri di esclusione:

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o sintomatiche. Nota: i soggetti con metastasi del SNC trattate asintomatiche sono eleggibili a condizione che siano stati clinicamente stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane dopo la terapia diretta al SNC sono eleggibili per l'ingresso nello studio.
• Precedente trattamento antitumorale sistemico (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o terapia mirata o fitoterapia) entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Radiazioni radicali o terapie loco-regionali (chemioembolizzazione transarteriosa o ablazione con radiofrequenza) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; radioterapia palliativa a una lesione non bersaglio entro 2 settimane prima del farmaco in studio.
• Qualsiasi tossicità irrisolta di Grado 2 o superiore da precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia.
• Qualsiasi medicinale a base di erbe senza intenti antitumorali entro una settimana prima della prima dose del farmaco in studio.
• Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie polmonari non controllate, incluse ma non limitate a fibrosi polmonare, polmonite attiva.
• Malattie cardiovascolari gravi, inclusi accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio o angina instabile, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o aritmia incontrollata entro 6 mesi dalla prima dose.
• Ha l'intervallo QT corretto medio mediante il prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) a > 450 millisecondi (ms) nei maschi e > 470 ms nelle femmine sulla base dell'ECG a 12 derivazioni in triplicato, o con una storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsione di punta ( ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado).
• Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg).

• Grave malattia intestinale, incluso ma non limitato a:

  1. Ulcera peptica negli ultimi 3 mesi prima della prima somministrazione. Prodotto sperimentale: TST003 Numero dello studio: TST003-1001 Protocollo dello studio Versione: 1.0, 22 luglio 2022 Riservato Pagina 34 di 105
  2. Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi prima della prima somministrazione senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia.
  3. Colite attiva che richiede un trattamento continuo entro 4 settimane prima della prima somministrazione, inclusa colite infettiva, colite da radiazioni e colite ischemica.
  4. Storia di colite ulcerosa o morbo di Crohn.
• Infezioni attive o incontrollate che richiedono EV di antibiotici, antivirali o antimicotici.
• Epatite virale attiva (qualsiasi eziologia) eccetto con carica virale inferiore alla quantificazione limite (virus dell'epatite B (HBV) acido deossiribonucleico (DNA) < 1000 copie/mL o 200 UI/mL; virus dell'epatite C (HCV) acido ribonucleico (RNA) al di sotto del limite di quantificazione).
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Ha nota ipersensibilità alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico.
• Precedente grave ipersensibilità ad altri anticorpi, che secondo l'opinione dello sperimentatore suggerisce un aumento del potenziale di ipersensibilità al farmaco in studio.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione grave, terapia concomitante (ad es. psichiatrica, abuso di sostanze) o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o è non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dell'investigatore.

Criteri di esclusione aggiuntivi solo per la parte di fase 1b

• Trattamento precedente con una terapia mirata GREM1.
• Altri tumori maligni attivi concomitanti entro 3 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio ad eccezione di carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle, carcinoma basocellulare localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella e carcinoma prostatico localizzato.