Первое исследование фазы 1 TST003 у людей с солидными опухолями

Критерии включения:

• Возраст не менее 18 лет на момент информированного согласия.
• Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.
• Для части фазы 1a: Субъекты с гистологически или цитологически диагностированными нерезектабельными местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями. Для части фазы 1b: Субъекты с гистологически или цитологически диагностированными нерезектабельными местно-распространенными или метастатическими GREM1-положительными EC, GC, CRC, CRPC, BC, NSCLC или другим типом солидных опухолей (экспрессия GREM1 определяется в центральной лаборатории).
• Субъекты, у которых опухоль прогрессирует во время или после предшествующей терапии и для которых не существует стандартной терапии, которая могла бы принести клиническую пользу.
• Не менее 1 поддающегося измерению поражения по RECIST v1.1 (только часть фазы Ib).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Продолжительность жизни 12 недель и более.
• Адекватная функция почек определяется как уровень креатинина ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥40 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта при уровне креатинина >1,5 × ВГН.

• Адекватная функция костного мозга:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (≥ 1,5 × 103/л);
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 × 109/л);
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл;
• Адекватная функция свертывания крови, о чем свидетельствуют международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное парциальное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 ВГН (за исключением случаев, когда субъекты получают терапевтические антикоагулянты, которые влияют на эти параметры, и пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны находиться на стабильная доза).
• Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют показатели билирубина ≤1,5 ​​× ВГН и аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤3 × ВГН.

Продукт исследования: TST003 Номер исследования: TST003-1001 Протокол исследования Версия: 1.0, 22 июля 2022 г. Конфиденциально Страница 32 из 105

- Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы TST003. Методы контрацепции должны соответствовать местным правилам. См. Приложение 2 для получения подробной информации и определений WOCBP, женщин в постменопаузе и руководства по контрацепции.

Критерий исключения:

• Нелеченные или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Примечание. Субъекты с бессимптомным лечением метастазов в ЦНС имеют право на участие в исследовании при условии, что они клинически стабильны и не нуждаются в стероидах в течение как минимум 4 недель после направленной на ЦНС терапии.
• Предыдущее системное противораковое лечение (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия или таргетная терапия или фитотерапия) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
• Радикальное облучение или местно-регионарная терапия (трансартериальная химиоэмболизация или радиочастотная абляция) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата; паллиативная лучевая терапия нецелевого поражения в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Любая нерешенная токсичность 2-й степени или выше, связанная с предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции.
• Любое растительное лекарственное средство без противоопухолевого действия в течение одной недели до первой дозы исследуемого препарата.
• История интерстициального заболевания легких, неинфекционного пневмонита или неконтролируемых заболеваний легких, включая, помимо прочего, легочный фиброз, активный пневмонит.
• Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включая нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или неконтролируемую аритмию в течение 6 месяцев после первой дозы.
• Имеет удлинение среднего скорректированного интервала QT по формуле Фридериции (QTcF) до > 450 миллисекунд (мс) у мужчин и > 470 мс у женщин на основании ЭКГ в 12 отведениях в трех повторах или с наличием в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (пируэтная желудочковая тахикардия). например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст.).

• Тяжелые кишечные заболевания, включая, но не ограничиваясь:

  1. Язвенная болезнь в течение последних 3 месяцев до первого приема препарата. Продукт исследования: TST003 Номер исследования: TST003-1001 Протокол исследования Версия: 1.0, 22 июля 2022 г. Конфиденциально Страница 34 из 105
  2. Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение, подтвержденное кровавой рвотой, гематохезией или меленой за последние 3 месяца до первого введения дозы без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией.
  3. Активный колит, требующий постоянного лечения в течение 4 недель до первого приема, включая инфекционный колит, радиационный колит и ишемический колит.
  4. Неспецифический язвенный колит или болезнь Крона в анамнезе.
• Активные или неконтролируемые инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
• Активный вирусный гепатит (любой этиологии), за исключением вирусной нагрузки ниже предела количественного определения (вирус гепатита В (ВГВ) дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) < 1000 копий/мл или 200 МЕ/мл; вирус гепатита С (ВГС) рибонуклеиновой кислоты (РНК) ниже предела количественного определения).
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Имеет известную гиперчувствительность к лекарственным веществам или неактивным ингредиентам лекарственного препарата.
• Предшествующая тяжелая гиперчувствительность к другим антителам, что, по мнению исследователя, предполагает повышенный потенциал гиперчувствительности к исследуемому препарату.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследовательское устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо тяжелом состоянии, сопутствующей терапии (например, психиатрической, злоупотреблении психоактивными веществами) или лабораторных отклонениях, которые могут исказить интерпретацию результатов исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего испытания или по мнению следователя, не в интересах субъекта участвовать.

Дополнительные критерии исключения только для части этапа 1b

• Предшествующее лечение таргетной терапией GREM1.
• Сопутствующее активное другое злокачественное новообразование в течение 3 лет до первого введения исследуемого препарата, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, локализованного плоскоклеточного рака кожи, локализованной базальноклеточной карциномы, протоковой карциномы in situ молочной железы и локализованного рака предстательной железы.