Eine First-in-Human-Studie der Phase 1 zu TST003 bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Freiwillige Zustimmung zur schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.
• Für Phase-1a-Teil: Patienten mit histologisch oder zytologisch diagnostizierten inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren Für Phase-1b-Teil: Patienten mit histologisch oder zytologisch diagnostizierten inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten GREM1-positiven EC-, GC-, CRC-, CRPC-, BC-, NSCLC- oder anderen Typen von soliden Tumoren (GREM1-Expression wird im Zentrallabor bestimmt).
• Patienten, bei denen während oder nach einer vorherigen Therapie eine Tumorprogression auftritt und für die keine Standardtherapie existiert, die einen klinischen Nutzen bringen würde.
• Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 (nur Phase-Ib-Teil).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr.
• Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN.

• Ausreichende Knochenmarkfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/l);
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/l);
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl;
• Angemessene Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch eine international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 ULN (es sei denn, die Patienten erhalten eine therapeutische Antikoagulation, die diese Parameter beeinflusst, und Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten a stabile Dosis).
• Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch Bilirubin ≤ 1,5 × ULN und Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN.

Prüfprodukt: TST003 Studiennummer: TST003-1001 Studienprotokoll Version: 1.0, 22. Juli 2022 Vertraulich Seite 32 von 105

- Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von TST003 zu befolgen. Verhütungsmethoden sollten den örtlichen Vorschriften entsprechen. Siehe Anhang 2 für Details und Definitionen von WOCBP, Frauen nach der Menopause und Richtlinien zur Empfängnisverhütung.

Ausschlusskriterien:

• Unbehandelte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Hinweis: Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen sind für die Teilnahme an der Studie geeignet, sofern sie klinisch stabil waren und mindestens 4 Wochen nach einer auf das ZNS gerichteten Therapie kein Steroid benötigten.
• Vorherige systemische Krebsbehandlung (Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder zielgerichtete Therapie oder Kräutermedizin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Radikale Bestrahlung oder lokal-regionale Therapien (transarterielle Chemoembolisation oder Hochfrequenzablation) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; palliative Strahlentherapie einer Nicht-Zielläsion innerhalb von 2 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments.
• Jede ungelöste Toxizität von Grad 2 oder höher aus einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie.
• Jedes pflanzliche Arzneimittel ohne Antitumorabsicht innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Anamnestische interstitielle Lungenerkrankung, nichtinfektiöse Pneumonitis oder unkontrollierte Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenfibrose, aktive Pneumonitis.
• Schwere kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Arrhythmie innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis.
• Hat das durchschnittliche korrigierte QT-Intervall nach Fridericias Formel (QTcF) eine Verlängerung auf > 450 Millisekunden (ms) bei Männern und > 470 ms bei Frauen, basierend auf einem 12-Kanal-EKG in dreifacher Ausführung, oder mit einer Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes ( z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades).
• Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Druck > 150 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg).

• Schwere Darmerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Magengeschwüre in den letzten 3 Monaten vor der ersten Einnahme. Prüfprodukt: TST003 Studiennummer: TST003-1001 Studienprotokoll Version: 1.0, 22. Juli 2022 Vertraulich Seite 34 von 105
  2. Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung, nachgewiesen durch Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten vor der ersten Dosis ohne Anzeichen einer Auflösung, dokumentiert durch Endoskopie oder Koloskopie.
  3. Aktive Kolitis, die eine fortlaufende Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis erfordert, einschließlich infektiöser Kolitis, Strahlenkolitis und ischämischer Kolitis.
  4. Vorgeschichte von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn.
• Aktive oder unkontrollierte Infektionen, die eine IV von Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordern.
• Aktive virale Hepatitis (jeglicher Ätiologie), außer wenn die Viruslast unter der Quantifizierungsgrenze liegt (Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) < 1000 Kopien/ml oder 200 IE/ml; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) unter der Bestimmungsgrenze).
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen entweder die Arzneimittelsubstanzen oder die inaktiven Bestandteile des Arzneimittelprodukts.
• Frühere schwere Überempfindlichkeit gegen andere Antikörper, was nach Ansicht des Prüfarztes auf ein erhöhtes Potenzial für Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament hindeutet.
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfgerät verwendet.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine schwere Erkrankung, eine gleichzeitige Therapie (z. B. psychiatrisch, Drogenmissbrauch) oder Laboranomalien, die die Interpretation der Studienergebnisse verwirren könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder ist nach Meinung des Prüfarztes nicht im besten Interesse der Versuchsperson teilnehmen.

Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für Phase-1b-Teil

• Vorbehandlung mit einer zielgerichteten GREM1-Therapie.
• Gleichzeitige aktive andere Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, außer adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisiertem Basalzellkarzinom, duktalem Karzinom in situ der Brust und lokalisiertem Prostatakrebs.