En første-i-menneske, fase 1-undersøgelse af TST003 i forsøgspersoner med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Mindst 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og vilje og evne til at overholde alle aspekter af protokollen.
• For fase 1a-del: Personer med histologisk eller cytologisk diagnosticeret uoperable lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer For fase 1b-del: Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk diagnosticeret inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk GREM1-positiv EC, GC, CRC, CRPC, BC, NSCLC eller anden type af solide tumorer (GREM1-ekspression bestemmes i centralt laboratorium).
• Forsøgspersoner, der har tumorprogression under eller efter tidligere behandling, og for hvem der ikke eksisterer nogen standardterapi, som ville give klinisk fordel.
• Mindst 1 målbar læsion pr. RECIST v1.1 (kun fase Ib del).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
• Forventet levetid på 12 uger eller mere.
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥40 mL/min i henhold til Cockcroft og Gault-formlen med kreatininniveauer >1,5 ×ULN.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/L);
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/L);
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL;
• Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion som påvist af et internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN (medmindre forsøgspersoner får terapeutisk antikoagulering, som påvirker disse parametre, og patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør behandles med antikoagulation. stabil dosis).
• Tilstrækkelig leverfunktion som påvist af bilirubin ≤1,5 ​​× ULN og alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3×ULN.

Undersøgelsesprodukt: TST003 Undersøgelsesnummer: TST003-1001 Undersøgelsesprotokol Version: 1.0, 22. juli 2022 Fortroligt Side 32 af 105

- Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af TST003. Præventionsmetoder bør være i overensstemmelse med lokale regler. Se appendiks 2 for detaljer og definitioner af WOCBP, postmenopausale kvinder og præventionsvejledning.

Ekskluderingskriterier:

• Ubehandlede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS). Bemærk: Forsøgspersoner med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de har været klinisk stabile og ikke har krævet steroid i mindst 4 uger efter CNS-styret terapi, er kvalificerede til undersøgelse.
• Forudgående systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller målrettet terapi eller urtemedicin) inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Radikal stråling eller lokal-regionale terapier (transarteriel kemoembolisering eller radiofrekvensablation) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; palliativ strålebehandling til en ikke-mållæsion inden for 2 uger før undersøgelseslægemidlet.
• Enhver uafklaret grad 2 eller højere toksicitet fra tidligere anticancerbehandling undtagen alopeci.
• Enhver urtemedicin uden anti-tumor hensigt inden for en uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede lungesygdomme, herunder men ikke begrænset til lungefibrose, aktiv pneumonitis.
• Alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, myokardieinfarkt eller ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt eller ukontrolleret arytmi inden for 6 måneder efter den første dosis.
• Har det gennemsnitlige korrigerede QT-interval ved Fridericias formel (QTcF) forlængelse til > 450 millisekunder (ms) hos mænd og > 470 ms hos kvinder baseret på 12-aflednings-EKG i tre eksemplarer eller med en historie med yderligere risikofaktorer for torsade de pointes ( hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge).
• Ukontrolleret hypertension (systolisk tryk >150 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg).

• Alvorlig tarmsygdom, herunder men ikke begrænset til:

  1. Mavesår i de sidste 3 måneder før den første dosering. Undersøgelsesprodukt: TST003 Undersøgelsesnummer: TST003-1001 Undersøgelsesprotokol Version: 1.0, 22. juli 2022 Fortroligt Side 34 af 105
  2. Klinisk signifikant gastrointestinal blødning som påvist ved hæmatemese, hæmatochezia eller melena inden for de seneste 3 måneder forud for den første dosering uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi.
  3. Aktiv colitis, der kræver igangværende behandling inden for 4 uger før den første dosering, inklusive infektiøs colitis, strålingscolit og iskæmisk colitis.
  4. Anamnese med colitis ulcerosa eller Crohns sygdom.
• Aktive eller ukontrollerede infektioner, der kræver IV af antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
• Aktiv viral (enhver ætiologi) hepatitis undtagen med virusmængden under kvantificeringsgrænsen (hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) < 1000 kopier/ml eller 200 IE/mL; hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) under kvantificeringsgrænsen).
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt erhvervet immundefekt syndrom.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Har kendt overfølsomhed over for enten lægemiddelstofferne eller inaktive ingredienser i lægemidlet.
• Tidligere alvorlig overfølsomhed over for andre antistoffer, hvilket efter Investigators opfattelse tyder på et øget potentiale for overfølsomhed over for undersøgelseslægemiddel.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt en undersøgelsesanordning inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har en historie eller aktuelt bevis for enhver alvorlig tilstand, samtidig behandling (f.eks. psykiatrisk, stofmisbrug) eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller er ikke i forsøgspersonens bedste interesse at deltage, efter efterforskerens opfattelse.

Yderligere udelukkelseskriterier kun for fase 1b-del

• Forudgående behandling med en GREM1 målrettet terapi.
• Samtidig aktiv anden malignitet inden for 3 år forud for den første dosering af undersøgelseslægemidlet undtagen tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ, lokaliseret pladecellekræft i huden, lokaliseret basalcellecarcinom, duktalt carcinom in situ i brystet og lokaliseret prostatacancer.