Trastuzumab Deruxtecan hos førstelinje HER2-positive lokalt avanserte/MBC-pasienter som er resistente mot Trastuzumab+Pertuzumab (TRANSCENDER)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig og signert informert samtykke innhentet før enhver studiespesifikk prosedyre.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter på minst 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1.
4. Forventet levealder ≥ 12 uker.
5. Tilbakevendende brystkreft som er uopererbar lokalt avansert eller metastatisk.
6. Patologisk dokumentert HER2-positiv status ved lokal laboratoriebestemmelse, fortrinnsvis på den nyeste tilgjengelige formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøven, i henhold til internasjonale retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP). gyldig på tidspunktet for analysen. Ved uoverensstemmelse i HER2-status i ulike biopsier vil resultatet fra den siste biopsien bli brukt.
7. Patologisk dokumentert hormonreseptor (HR)-positiv eller -negativ ved lokal laboratoriebestemmelse, fortrinnsvis på den nyeste tilgjengelige FFPE-svulstprøven, og i henhold til internasjonale ASCO/CAP-retningslinjer som er gyldige på tidspunktet for analysen. Ved uoverensstemmelse i HR-status i ulike biopsier vil resultatet fra den siste biopsien bli brukt.
8. Tidligere anti-HER2-basert behandling (med trastuzumab pluss pertuzumab med eller uten trastuzumab-emtansin) i (neo)adjuvant setting med tilbakefall under behandling eller innen 12 måneder fra slutten av siste anti-HER2-behandling.
9. Målbar sykdom vurdert av etterforskeren basert på RECIST versjon 1.1.
10. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % målt ved multippel-gatede innsamlingsskanning (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).

11. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon definert som følger:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9g/dL (90g/L).
    4. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min. beregnet ved bruk av standardmetoden for institusjonen.
    5. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) hvis ingen levermetastaser eller < 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser ved baseline.
    6. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (< 5,0 × ULN hos deltakere med levermetastaser).
    7. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN hvis ben- eller levermetastaser er tilstede).
    8. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
12. International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
13. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
14. Negativ serumgraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 milliinternasjonale enheter per milliliter urin (mIU/ml) (med mindre permanent tidligere steriliseringsprosedyre som bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) for premenopausale kvinner, og for kvinner som har opplevd menopausestart < 12 måneder før første dose av behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere kjemoterapi eller HER2-målrettet behandling for lokalt avansert eller MBC (ett tidligere endokrin terapiregime for MBC uten samtidig anti-HER2-behandling eller strålebehandling er tillatt).
2. Ikke kvalifisert for behandling med T-DXd.
3. Ethvert rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som etter etterforskerens mening kan forstyrre pasientens deltakelse eller studieresultater.
4. Pasienter med ryggmargskompresjon, leptomeningeal sykdom eller klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Deltakere med klinisk inaktive hjernemetastaser eller behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske, og som ikke trenger kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan bli registrert i studien.
5. Aktiv eller tidligere dokumentert interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt eller mistenkt ILD/pneumonitt som ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

6. Lungekriterier:

   1. Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.).
   2. Alle autoimmune lidelser, bindevev eller inflammatoriske lidelser (f. Revmatoid artritt, Sjøgrens, sarkoidose etc.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning ved screeningstidspunktet. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i det elektroniske case Report Form (eCRF) for pasienter som er registrert i studien.
   3. Tidligere pneumonektomi.
7. Medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF), troponinnivåer i samsvar med hjerteinfarkt som definert i henhold til American College of Cardiologists (ACC) retningslinjer, ustabil angina eller alvorlig hjertearytmi som krever behandling. QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) > 470 msek (kvinner) eller > 450 msek (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat 12-avlednings-EKG.
8. Anamnese med aktiv primær immunsvikt, kjent humant immunsviktvirus (HIV), aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).

9. Pasienter som har fått før behandlingen starter:

   1. Eventuelt undersøkelsesmiddel innen 4 uker.
   2. Kjemoterapi innen en tidsperiode som er kortere enn syklusvarigheten som brukes for den behandlingen (f. < 3 uker for fluorouracil, doksorubicin, epirubicin eller < 1 uke for ukentlig kjemoterapi).
   3. Målrettet terapi (f.eks. antistoffer): opptil 4 uker før start av studiebehandling.
   4. Endokrin behandling: tamoksifen eller aromatasehemmer innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.
   5. Strålebehandling innen 2 uker før start av studiebehandling. Pasienter som tidligere har fått strålebehandling til >25 % av benmargen er ikke kvalifisert uavhengig av når den ble administrert.
   6. Større kirurgi eller annen kreftbehandling som ikke tidligere er spesifisert innen 4 uker før start av studiebehandling.

   I alle fall er oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling eller kirurgiske prosedyrer til NCI-CTCAE versjon 5.0 grad ≤ 1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn) Pasienter kan bli registrert med kroniske, stabile grad 2 toksisiteter (definert som ingen forverring til > grad 2 i minst 3 måneder før innmelding og behandles med standardbehandling) som etterforskeren anser relatert til tidligere kreftbehandling, som: kjemoterapi-indusert nevropati eller tretthet og immunterapi-indusert toksisitet (f. endokrinopatier som hypotyreose/hypertyreose, type 1 diabetes, hypoglykemi, binyrebarksvikt, adrenalitt og hudhypopigmentering [vitiligo]).

10. Ha en diagnose av annen malignitet innen 3 år før inkludering, bortsett fra adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ sykdom, andre solide svulster kurativt behandlet og kontralateral brystkreft.
11. Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose T-DXd.
12. Tidligere behandling med T-DXd eller allergisk reaksjon på trastuzumab.

13. Pasienten er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start ved screening og til 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Mannlige pasienter hvis partner planlegger å bli gravid i løpet av prøveperioden, med start ved screening og til 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

    ✓ For premenopausale kvinner er det nødvendig en avtale om å forbli fullstendig abstinent eller bruke enkelt- eller kombinerte ikke-hormonelle prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 7 måneder etter siste dose av studiebehandling.

    • Eksempler på ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en sviktprosent på < 1 % per år inkluderer bilaterale tubale rettssaker, mannlig sterilisering og visse intrauterine enheter (forutsatt at spiralene har kobberbånd).
    • Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervikalhette eller kombinert med østrogen og gestagen) kombineres for å oppnå en feilrate på < 1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.

    Kvinnelige pasienter må ikke donere, eller ta ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for registrering og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen. De bør avstå fra å amme hele denne tiden. Bevaring av egg kan vurderes før innmelding i denne studien.

    ✓ For menn er det nødvendig med en avtale om å forbli fullstendig avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og å avstå fra å donere sæd i samme periode, som definert nedenfor med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, forbli avholdende eller bruk kondom under behandlingsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for å unngå å eksponere embryoet.

    Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

14. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert ukontrollert infeksjon som krever intravenøse (IV) antibiotika, antivirale eller antifungale midler.
15. Har rusmisbruk eller andre medisinske/psykologiske forhold som etter utrederens mening kan forstyrre pasientens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.