Trastuzumab Deruxtecan em pacientes de primeira linha HER2-positivos localmente avançados/MBC resistentes a trastuzumab+pertuzumab (TRANSCENDER)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e assinado obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
5. Câncer de mama recorrente irressecável localmente avançado ou metastático.
6. Status HER2 positivo documentado patologicamente por determinação laboratorial local, preferencialmente na amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) mais recente disponível, de acordo com as diretrizes internacionais da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) válido no momento do ensaio. Em caso de discordância no estado HER2 em diferentes biópsias, será utilizado o resultado da biópsia mais recente.
7. Receptor hormonal (HR) patologicamente documentado positivo ou negativo por determinação laboratorial local, preferencialmente na amostra de tumor FFPE mais recente disponível e de acordo com as diretrizes internacionais ASCO/CAP válidas no momento do ensaio. Em caso de discordância no estado da FC em diferentes biópsias, será utilizado o resultado da biópsia mais recente.
8. Terapia anterior baseada em anti-HER2 (com trastuzumabe mais pertuzumabe com ou sem trastuzumabe-emtansina) no cenário (neo)adjuvante com uma recaída durante a terapia ou dentro de 12 meses a partir do final da última terapia anti-HER2.
9. Doença mensurável avaliada pelo investigador com base no RECIST versão 1.1.
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% medida por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).

11. Função adequada de órgãos e medulas definida da seguinte forma:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobina ≥ 9g/dL (90g/L).
    4. Clearance de creatinina ≥ 30 mL/min calculado pelo método padrão da instituição.
    5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas ou < 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas no início do estudo.
    6. Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (< 5,0 x LSN em participantes com metástases hepáticas).
    7. Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN se houver metástases ósseas ou hepáticas).
    8. Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
12. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
13. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
14. Teste de gravidez com soro negativo com sensibilidade de pelo menos 25 miliunidades internacionais por mililitro de urina (mIU/mL) (a menos que procedimento de esterilização anterior permanente, como salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) para mulheres na pré-menopausa e para mulheres que sofreram início da menopausa < 12 meses antes da primeira dose da terapia.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia prévia ou terapia direcionada a HER2 para localmente avançado ou MBC (é permitido um regime de terapia endócrina anterior para MBC sem terapia anti-HER2 ou radioterapia concomitante).
2. Inelegível para tratamento com T-DXd.
3. Qualquer abuso de substâncias ou outras condições médicas que, na opinião do investigador, possam interferir na participação do paciente ou nos resultados do estudo.
4. Pacientes com compressão da medula espinhal, doença leptomeníngea ou metástases clinicamente ativas do sistema nervoso central (SNC). Os participantes com metástases cerebrais clinicamente inativas ou metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e não necessitam de corticosteroides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo.
5. Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite ativa ou previamente documentada ou suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.

6. Critérios pulmonares:

   1. Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.).
   2. Quaisquer distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios (p. Artrite reumatóide, Sjögren, sarcoidose etc.) quando documentada, ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do distúrbio devem ser registrados no Formulário de Relato de Caso eletrônico (eCRF) para pacientes incluídos no estudo.
   3. Pneumonectomia prévia.
7. Histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do registro, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF), níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio conforme definido de acordo com as diretrizes do American College of Cardiologists (ACC), angina instável ou arritmia cardíaca grave que requer tratamento. Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (mulheres) ou > 450 mseg (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações.
8. Histórico de imunodeficiência primária ativa, conhecida como Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) ativo.

9. Pacientes que receberam antes do início do tratamento:

   1. Qualquer agente experimental dentro de 4 semanas.
   2. Quimioterapia dentro de um período de tempo menor que a duração do ciclo usado para esse tratamento (por exemplo, < 3 semanas para fluorouracilo, doxorrubicina, epirrubicina ou < 1 semana para quimioterapia semanal).
   3. Terapia direcionada (por exemplo, anticorpos): até 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
   4. Terapia endócrina: tamoxifeno ou inibidor de aromatase dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
   5. Radioterapia dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Pacientes que receberam radioterapia anterior em >25% da medula óssea não são elegíveis, independentemente de quando foi administrado.
   6. Cirurgia de grande porte ou outra terapia anti-câncer não especificada anteriormente dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

   Em qualquer caso, a resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticâncer anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCI-CTCAE versão 5.0 grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador) é obrigatória .Os pacientes podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de grau 2 (definidas como sem piora para > grau 2 por pelo menos 3 meses antes da inscrição e tratadas com tratamento padrão) que o investigador considere relacionadas à terapia anticancerígena anterior, como: neuropatia ou fadiga induzida por quimioterapia e toxicidades induzidas por imunoterapia (p. endocrinopatias como hipotireoidismo/hipertireoidismo, diabetes tipo 1, hipoglicemia, insuficiência adrenal, adrenalite e hipopigmentação cutânea [vitiligo]).

10. Ter um diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 3 anos antes da inclusão, exceto para câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente e câncer de mama contralateral.
11. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de T-DXd.
12. Tratamento prévio com T-DXd ou reação alérgica ao trastuzumab.

13. A paciente está grávida ou amamentando ou planejando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando na triagem e até 7 meses após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino cujas parceiras planejam engravidar durante o estudo, começando na triagem e até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    ✓ Para mulheres na pré-menopausa, é necessário um acordo para permanecer em abstinência total ou usar métodos contraceptivos não hormonais únicos ou combinados que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose de estudar tratamento.

    • Exemplos de métodos anticoncepcionais não hormonais com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem litígio tubário bilateral, esterilização masculina e certos dispositivos intrauterinos (desde que as espirais sejam de cobre).
    • Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical ou combinados com estrogênio e progestagênio) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha de < 1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.

    Pacientes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da inscrição e durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo. Eles devem abster-se de amamentar durante todo este tempo. A preservação dos óvulos pode ser considerada antes da inscrição neste estudo.

    ✓ Para os homens é necessário um acordo de abstinência total (abster-se de relações heterossexuais) ou uso de métodos contraceptivos, e de não doar esperma durante o mesmo período, conforme abaixo definido com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinente ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose do tratamento do estudo para evitar a exposição do embrião.

    A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

14. Doença intercorrente descontrolada, incluindo infecção descontrolada que requer antibióticos intravenosos (IV), antivirais ou antifúngicos.
15. Tem abuso de substâncias ou qualquer outra condição médica/psicológica que possa, na opinião do investigador, interferir na participação do paciente no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.