Trastuzumab Deruxtecan bij eerstelijns HER2-positieve lokaal gevorderde/MBC-patiënten die resistent zijn tegen trastuzumab+pertuzumab (TRANSCENDER)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke en ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan een studiespecifieke procedure.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ten minste 18 jaar oud.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤ 1.
4. Levensverwachting ≥ 12 weken.
5. Terugkerende borstkanker die inoperabel is, lokaal gevorderd of gemetastaseerd.
6. Pathologisch gedocumenteerde HER2-positieve status door lokale laboratoriumbepaling, bij voorkeur op het meest recente beschikbare Formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumormonster, volgens de internationale richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) geldig op het moment van de test. In geval van discrepantie in de HER2-status in verschillende biopsieën, wordt het resultaat van de meest recente biopsie gebruikt.
7. Pathologisch gedocumenteerde hormoonreceptor (HR)-positief of -negatief door lokale laboratoriumbepaling, bij voorkeur op het meest recente beschikbare FFPE-tumormonster, en volgens de internationale ASCO/CAP-richtlijnen die geldig waren op het moment van de assay. In geval van discrepantie in HR-status in verschillende biopsieën, wordt het resultaat van de meest recente biopsie gebruikt.
8. Eerdere op anti-HER2 gebaseerde therapie (met trastuzumab plus pertuzumab met of zonder trastuzumab-emtansine) in de (neo)adjuvante setting met een terugval tijdens therapie of binnen 12 maanden na het einde van de laatste anti-HER2-therapie.
9. Meetbare ziekte beoordeeld door de onderzoeker op basis van RECIST versie 1.1.
10. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% gemeten met multiple-gated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO).

11. Adequate orgaan- en beenmergfunctie als volgt gedefinieerd:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l).
    2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (90 g/l).
    4. Creatinineklaring ≥ 30 ml/min zoals berekend volgens de standaardmethode van de instelling.
    5. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) indien geen levermetastasen of < 3 × ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen bij baseline.
    6. Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (< 5,0 x ULN bij deelnemers met levermetastasen).
    7. Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN als bot- of levermetastasen aanwezig zijn).
    8. Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
12. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
13. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
14. Negatieve serumzwangerschapstest met een gevoeligheid van ten minste 25 milliInternationale eenheden per milliliter urine (mIE/ml) (tenzij een permanente eerdere sterilisatieprocedure zoals bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) voor premenopauzale vrouwen en voor vrouwen die aanvang van de menopauze < 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de therapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande chemotherapie of HER2-gerichte therapie voor lokaal gevorderd of MBC (één eerdere endocriene therapie voor MBC zonder gelijktijdige anti-HER2-therapie of radiotherapie is toegestaan).
2. Komt niet in aanmerking voor behandeling met T-DXd.
3. Elk middelenmisbruik of andere medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de patiënt of de studieresultaten kunnen verstoren.
4. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, leptomeningeale ziekte of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Deelnemers met klinisch inactieve hersenmetastasen of behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en geen corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, kunnen aan het onderzoek deelnemen.
5. Actieve of eerder gedocumenteerde interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis of vermoedelijke ILD/pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening.

6. Longcriteria:

   1. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na inschrijving voor het onderzoek, ernstige astma, ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.).
   2. Elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. reumatoïde artritis, de ziekte van Sjogren, sarcoïdose enz.) wanneer er op het moment van de screening sprake is van of een vermoeden bestaat van longaandoening. Alle details van de aandoening moeten worden vastgelegd in het elektronische Case Report Form (eCRF) voor patiënten die deelnemen aan het onderzoek.
   3. Eerdere pneumonectomie.
7. Medische voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden vóór registratie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF), troponinespiegels die overeenkomen met een myocardinfarct zoals gedefinieerd volgens de richtlijnen van het American College of Cardiologists (ACC), onstabiele angina of ernstige hartritmestoornissen die behandeling vereisen. QT-interval gecorrigeerd met behulp van Fridericia's formule (QTcF) > 470 msec (vrouwen) of > 450 msec (mannen) op basis van het gemiddelde van het drievoudige screening-ECG met 12 afleidingen.
8. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actief hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).

9. Patiënten die kregen voordat de behandeling start:

   1. Eventuele opsporingsambtenaar binnen 4 weken.
   2. Chemotherapie binnen een tijdsperiode die korter is dan de cyclusduur die voor die behandeling wordt gebruikt (bijv. < 3 weken voor fluorouracil, doxorubicine, epirubicine of < 1 week voor wekelijkse chemotherapie).
   3. Gerichte therapie (bijv. antilichamen): tot 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
   4. Endocriene therapie: tamoxifen of aromataseremmer binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
   5. Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die eerder radiotherapie hebben gekregen tot >25% van het beenmerg komen niet in aanmerking, ongeacht wanneer deze is toegediend.
   6. Grote operatie of andere antikankertherapie die niet eerder is gespecificeerd binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

   In ieder geval is het verplicht om alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of chirurgische ingrepen op te lossen naar NCI-CTCAE versie 5.0 graad ≤ 1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar goeddunken van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd) Patiënten kunnen worden ingeschreven met chronische, stabiele graad 2 toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering tot > graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan inschrijving en behandeld met standaardzorgbehandeling) die volgens de onderzoeker verband houden met eerdere antikankertherapie, zoals: door chemotherapie veroorzaakte neuropathie of vermoeidheid en door immunotherapie veroorzaakte toxiciteiten (bijv. endocrinopathieën zoals hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie, diabetes type 1, hypoglykemie, bijnierinsufficiëntie, bijnierontsteking en hypopigmentatie van de huid [vitiligo]).

10. Een diagnose hebben van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan opname, behalve voor adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ ziekte, andere solide tumoren curatief behandeld en contralaterale borstkanker.
11. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis T-DXd.
12. Eerdere behandeling met T-DXd of allergische reactie op trastuzumab.

13. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen bij de screening en tot en met 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke patiënten van wie de partner van plan is zwanger te worden binnen de duur van het onderzoek, te beginnen bij de screening en tot en met 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    ✓ Voor premenopauzale vrouwen is een overeenkomst nodig om volledige abstinentie te blijven of enkelvoudige of gecombineerde niet-hormonale anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.

    • Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale rechtszaken over de eileiders, mannelijke sterilisatie en bepaalde intra-uteriene apparaten (op voorwaarde dat de spoelen een koperen band hebben).
    • Als alternatief kunnen twee methoden (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals een condoom en een cervicaal kapje of gecombineerd met oestrogeen en progestageen) worden gecombineerd om een ​​faalpercentage van < 1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.

    Vrouwelijke patiënten mogen geen eicellen doneren of ophalen voor eigen gebruik vanaf het moment van inschrijving en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Ze moeten gedurende deze tijd afzien van borstvoeding. Bewaring van eicellen kan worden overwogen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.

    ✓ Voor mannen is een overeenkomst nodig om volledige onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemaatregelen te nemen, en om gedurende dezelfde periode, zoals hieronder gedefinieerd, af te zien van het doneren van sperma met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners. blijf abstinent of gebruik een condoom tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd.

    Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

14. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder ongecontroleerde infectie waarvoor intraveneuze (IV) antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
15. Heeft middelenmisbruik of enige andere medische/psychologische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kan belemmeren.