Trastuzumab Deruxtecan hos första linjens HER2-positiva lokalt avancerade/MBC-patienter som är resistenta mot Trastuzumab+Pertuzumab (TRANSCENDER)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt och undertecknat informerat samtycke erhållits före varje studiespecifik procedur.
2. Manliga eller kvinnliga patienter som är minst 18 år gamla.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1.
4. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
5. Återkommande bröstcancer som är ooperbar lokalt avancerad eller metastaserande.
6. Patologiskt dokumenterad HER2-positiv status genom lokal laboratoriebestämning, helst på det senaste tillgängliga formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprovet, enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) internationella riktlinjer giltig vid tidpunkten för analysen. Vid oenighet i HER2-status i olika biopsier kommer resultatet från den senaste biopsien att användas.
7. Patologiskt dokumenterad hormonreceptor (HR)-positiv eller -negativ genom lokal laboratoriebestämning, helst på det senaste tillgängliga FFPE-tumörprovet, och enligt ASCO/CAP internationella riktlinjer gällande vid analystillfället. Vid oenighet i HR-status i olika biopsier kommer resultatet från den senaste biopsien att användas.
8. Tidigare anti-HER2-baserad behandling (med trastuzumab plus pertuzumab med eller utan trastuzumab-emtansin) i (neo)adjuvant miljö med återfall under behandling eller inom 12 månader från slutet av den senaste anti-HER2-behandlingen.
9. Mätbar sjukdom bedömd av utredaren baserat på RECIST version 1.1.
10. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % mätt med multipel-gated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).

11. Adekvat organ- och märgfunktion definierad enligt följande:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L).
    4. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min beräknat med standardmetoden för institutionen.
    5. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) om inga levermetastaser eller < 3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser vid baslinjen.
    6. Aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x ULN (< 5,0 × ULN hos deltagare med levermetastaser).
    7. Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN om ben- eller levermetastaser finns).
    8. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
12. International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
13. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.
14. Negativt serumgraviditetstest med en känslighet på minst 25 milliinternationella enheter per milliliter urin (mIU/ml) (såvida inte permanent tidigare steriliseringsprocedur såsom bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) för premenopausala kvinnor och för kvinnor som har genomgått klimakteriet debuterar < 12 månader före första behandlingsdos.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare kemoterapi eller HER2-inriktad behandling för lokalt avancerad eller MBC (en tidigare endokrin behandlingsregim för MBC utan samtidig anti-HER2-behandling eller strålbehandling är tillåten).
2. Ej kvalificerad för behandling med T-DXd.
3. Allt missbruk eller andra medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan störa patientens deltagande eller studieresultat.
4. Patienter med ryggmärgskompression, leptomeningeal sjukdom eller kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Deltagare med kliniskt inaktiva hjärnmetastaser eller behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte behöver kortikosteroider eller antikonvulsiva medel kan inkluderas i studien.
5. Aktiv eller tidigare dokumenterad interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit eller misstänkt ILD/pneumonit som inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.

6. Lungkriterier:

   1. Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (t. lungemboli inom tre månader efter studieregistreringen, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc.).
   2. Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar (t. Reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos etc.) där det finns dokumenterat, eller misstanke om lungpåverkan vid screeningtillfället. Fullständiga uppgifter om störningen ska registreras i det elektroniska fallrapportformuläret (eCRF) för patienter som är inskrivna i studien.
   3. Tidigare pneumonektomi.
7. Anamnes med hjärtinfarkt inom 6 månader före registrering, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF), troponinnivåer i överensstämmelse med hjärtinfarkt enligt definitionen enligt American College of Cardiologists (ACC) riktlinjer, instabil angina eller allvarlig hjärtarytmi som kräver behandling. QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 470 ms (honor) eller > 450 ms (män) baserat på genomsnittet av screening tredubblat 12-avlednings-EKG.
8. Historik med aktiv primär immunbrist, känt humant immunbristvirus (HIV), aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV).

9. Patienter som fått innan behandlingen påbörjas:

   1. Eventuellt undersökningsmedel inom 4 veckor.
   2. Kemoterapi inom en tidsperiod som är kortare än cykellängden som används för den behandlingen (t. < 3 veckor för fluorouracil, doxorubicin, epirubicin eller < 1 vecka för veckovis kemoterapi).
   3. Riktad terapi (t.ex. antikroppar): upp till 4 veckor innan studiebehandling påbörjas.
   4. Endokrin behandling: tamoxifen eller aromatashämmare inom 2 veckor innan studiebehandling påbörjas.
   5. Strålbehandling inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som tidigare fått strålbehandling till >25 % av benmärgen är inte berättigade oavsett när den administrerades.
   6. Större operationer eller annan anti-cancerterapi som inte tidigare specificerats inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

   I vilket fall som helst är upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anticancerterapi eller kirurgiska ingrepp till NCI-CTCAE version 5.0 grad ≤ 1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande) .Patienter kan skrivas in med kronisk, stabil grad 2 toxicitet (definierad som ingen försämring till > grad 2 i minst 3 månader före inskrivningen och hanteras med standardbehandling) som utredaren bedömer relaterade till tidigare anticancerterapi, såsom: kemoterapi-inducerad neuropati eller trötthet och immunterapi-inducerad toxicitet (t.ex. endokrinopatier som hypotyreos/hypertyreos, typ 1-diabetes, hypoglykemi, binjurebarksvikt, adrenalit och hudhypopigmentering [vitiligo]).

10. Ha en diagnos av någon annan malignitet inom 3 år före inkluderingen, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom, andra solida tumörer kurativt behandlade och kontralateral bröstcancer.
11. Mottagande av levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av T-DXd.
12. Tidigare behandling med T-DXd eller allergisk reaktion mot trastuzumab.

13. Patienten är gravid eller ammar eller planerar att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med start vid screening och fram till 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Manliga patienter vars partner planerar att bli gravida under försökets varaktighet, med början vid screening och fram till 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

    ✓ För premenopausala kvinnor är det nödvändigt en överenskommelse om att förbli helt abstinent eller att använda enstaka eller kombinerade icke-hormonella preventivmedel som resulterar i en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 7 månader efter den sista dosen av studiebehandling.

    • Exempel på icke-hormonella preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilaterala tubaltvister, manlig sterilisering och vissa intrauterina enheter (förutsatt att spiralerna har kopparband).
    • Alternativt kan två metoder (t.ex. två barriärmetoder såsom kondom och halshatt eller kombineras med östrogen och gestagen) kombineras för att uppnå en felfrekvens på < 1 % per år. Barriärmetoder måste alltid kompletteras med användning av en spermiedödande medel.

    Kvinnliga patienter får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för inskrivningen och under hela studiebehandlingsperioden och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. De bör avstå från att amma under hela denna tid. Konservering av ägg kan övervägas innan inskrivningen i denna studie.

    ✓ För män är det nödvändigt en överenskommelse om att förbli fullständigt abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och att avstå från att donera spermier under samma period, enligt definitionen nedan med kvinnliga partner i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners, män måste förbli abstinent eller använd kondom under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen för att undvika att embryot exponeras.

    Avhållsamhet är endast acceptabelt om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

14. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive okontrollerad infektion som kräver intravenösa (IV) antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel.
15. Har missbruk eller andra medicinska/psykologiska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan störa patientens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.