Трастузумаб дерукстекан у HER2-положительных пациентов с местно-распространенной/МРМЖ первой линии, резистентных к трастузумабу + пертузумабу (TRANSCENDER)

Критерии включения:

1. Письменное и подписанное информированное согласие, полученное до проведения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте не менее 18 лет.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
5. Рецидивирующий нерезектабельный местно-распространенный или метастатический рак молочной железы.
6. Патологоанатомически подтвержденный HER2-положительный статус по результатам определения в местной лаборатории, предпочтительно на самом последнем доступном образце опухоли, фиксированной формалином и залитой парафином (FFPE), в соответствии с международными рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP). действителен на момент проведения анализа. В случае несоответствия статуса HER2 в разных биопсиях будет использоваться результат самой последней биопсии.
7. Патологически подтвержденный положительный или отрицательный гормональный рецептор (HR) по результатам определения в местной лаборатории, предпочтительно на самом последнем доступном образце опухоли FFPE и в соответствии с международными рекомендациями ASCO/CAP, действующими на момент проведения анализа. В случае несоответствия статуса ЧСС в разных биопсиях будет использоваться результат самой последней биопсии.
8. Предыдущая терапия на основе анти-HER2 (трастузумаб плюс пертузумаб с трастузумабом-эмтанзином или без него) в (нео)адъювантных условиях с рецидивом во время терапии или в течение 12 месяцев после окончания последней анти-HER2-терапии.
9. Измеряемое заболевание, оцениваемое исследователем на основе RECIST версии 1.1.
10. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, измеренная с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).

11. Адекватная функция органов и костного мозга определяется следующим образом:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (1,5x109/л).
    2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (100x109/л).
    3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (90 г/л).
    4. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода.
    5. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастазов в печени, или < 3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени на исходном уровне.
    6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 х ВГН (< 5,0 х ВГН у участников с метастазами в печень).
    7. Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в костях или печени).
    8. Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
12. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН.
13. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
14. Отрицательный сывороточный тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМеждународных единиц на миллилитр мочи (мМЕ/мл) (за исключением случаев постоянной предшествующей процедуры стерилизации, такой как двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) для женщин в пременопаузе и для женщин, перенесших начало менопаузы < 12 месяцев до первой дозы терапии.

Критерий исключения:

1. Предшествующая химиотерапия или HER2-таргетная терапия при местно-распространенном или МРМЖ (допускается один предшествующий режим эндокринной терапии МРМЖ без сопутствующей анти-HER2-терапии или лучевой терапии).
2. Не подходит для лечения T-DXd.
3. Злоупотребление психоактивными веществами или другие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию пациента или результатам исследования.
4. Пациенты со сдавлением спинного мозга, лептоменингеальной болезнью или клинически активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). В исследование могут быть включены участники с клинически неактивными метастазами в головной мозг или пролеченные метастазы в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и не нуждаются в кортикостероидах или противосудорожных препаратах.
5. Активное или ранее документированное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит или подозрение на ИЗЛ/пневмонит, которые нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге.

6. Критерии легких:

   1. Интеркуррентные клинически значимые заболевания легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.).
   2. Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, Ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если есть документальное подтверждение или подозрение на поражение легких во время скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в электронной форме отчета о болезни (eCRF) для пациентов, включенных в исследование.
   3. Предшествующая пневмонэктомия.
7. Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до регистрации, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), уровни тропонина, соответствующие инфаркту миокарда, как это определено в соответствии с рекомендациями Американского колледжа кардиологов (ACC), нестабильная стенокардия или серьезная сердечная аритмия, требующая лечения. Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основе среднего значения трехкратной скрининговой ЭКГ в 12 отведениях.
8. История активного первичного иммунодефицита, известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активного вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС).

9. Пациенты, которые получали до начала лечения:

   1. Любой исследовательский агент в течение 4 недель.
   2. Химиотерапия в течение периода времени, который короче, чем продолжительность цикла, используемого для этого лечения (например, < 3 недель для фторурацила, доксорубицина, эпирубицина или < 1 недели для еженедельной химиотерапии).
   3. Таргетная терапия (например, антитела): до 4 недель до начала исследуемого лечения.
   4. Эндокринная терапия: тамоксифен или ингибитор ароматазы в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
   5. Лучевая терапия в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию >25% костного мозга, не соответствуют критериям независимо от того, когда она была назначена.
   6. Обширное хирургическое вмешательство или другая ранее не указанная противораковая терапия в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.

   В любом случае, разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии или хирургических процедур до уровня NCI-CTCAE версии 5.0 ≤ 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя) является обязательным. . Пациенты могут быть включены в исследование с хронической стабильной токсичностью 2 степени (определяемой как отсутствие ухудшения до степени > 2 в течение по крайней мере 3 месяцев до включения в исследование и получающей стандартное лечение), которые исследователь считает связанными с предшествующей противоопухолевой терапией, например: вызванная химиотерапией невропатия или утомляемость и токсичность, вызванная иммунотерапией (например, эндокринопатии, такие как гипотиреоз/гипертиреоз, диабет 1 типа, гипогликемия, надпочечниковая недостаточность, адреналит и гипопигментация кожи [витилиго]).

10. Иметь диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до включения, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного заболевания in situ, других солидных опухолей, пролеченных радикально, и контралатерального рака молочной железы.
11. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы T-DXd.
12. Предшествующее лечение T-DXd или аллергическая реакция на трастузумаб.

13. Пациентка беременна, кормит грудью или планирует забеременеть в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скрининга и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола, партнеры которых планируют забеременеть в течение периода исследования, начиная со скрининга и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

    ✓ Для женщин в пременопаузе необходимо согласие на полное воздержание или использование одиночных или комбинированных негормональных методов контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы изучение лечения.

    • Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю трубную тяжбу, мужскую стерилизацию и некоторые внутриматочные спирали (при условии, что спирали имеют медную окантовку).
    • В качестве альтернативы два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок, или в сочетании с эстрогеном и прогестагеном) могут быть объединены для достижения частоты неудач < 1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.

    Пациентки женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента включения в исследование и в течение всего периода лечения в исследовании, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. В течение этого времени им следует воздерживаться от грудного вскармливания. Сохранение яйцеклеток может быть рассмотрено до включения в это исследование.

    ✓ Для мужчин необходимо согласие на полное воздержание (воздержание от гетеросексуальных контактов) или использование мер контрацепции, а также воздержание от донорства спермы в течение того же периода, как определено ниже, с партнершами детородного возраста или беременными женщинами, мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, чтобы избежать воздействия на эмбрион.

    Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая неконтролируемую инфекцию, требующую внутривенного (в/в) введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
15. Злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские/психологические состояния, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию пациента в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.