Trastuzumab Deruxtecan a trastuzumab+pertuzumab-rezisztens, lokálisan előrehaladott/MBC első vonalbeli HER2-pozitív betegekben (TRANSCENDER)

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli és aláírt, tájékozott beleegyezés, amelyet bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt szereztek meg.
2. Legalább 18 éves férfi vagy női betegek.
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének állapota ≤ 1.
4. Várható élettartam ≥ 12 hét.
5. Visszatérő, lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák, amely nem reszekálható.
6. Patológiailag dokumentált HER2-pozitív státusz helyi laboratóriumi meghatározással, lehetőleg a legfrissebb rendelkezésre álló formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintán, az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP) nemzetközi irányelvei szerint. érvényes a vizsgálat időpontjában. A különböző biopsziák HER2 státuszának eltérése esetén a legutóbbi biopszia eredményét használjuk fel.
7. Patológiailag dokumentált hormonreceptor (HR) pozitív vagy negatív helyi laboratóriumi meghatározással, lehetőleg a legfrissebb elérhető FFPE tumormintán, és a vizsgálat időpontjában érvényes ASCO/CAP nemzetközi irányelvek szerint. A különböző biopsziák HR-státuszának eltérése esetén a legutóbbi biopszia eredményét használjuk fel.
8. Korábbi anti-HER2 alapú terápia (trasztuzumabbal plusz pertuzumabbal, trasztuzumab-emtanzinnel vagy anélkül) (neo)adjuváns környezetben, a terápia alatti relapszussal vagy az utolsó anti-HER2-terápia végétől számított 12 hónapon belül.
9. A vizsgáló által a RECIST 1.1-es verziója alapján értékelt mérhető betegség.
10. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) mérve.

11. Megfelelő szervi és csontvelői funkció a következők szerint:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9g/dL (90g/l).
    4. Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc, az intézmény standard módszerével számítva.
    5. A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), ha nincs májmetasztázis, vagy < 3 × ULN dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében a kiinduláskor.
    6. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0 × ULN (< 5,0 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél).
    7. Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, ha csont- vagy májmetasztázisok vannak jelen).
    8. Szérum albumin ≥ 2,5 g/dl
12. Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
13. Hajlandóság és képesség a tervezett látogatások, kezelési terv, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására.
14. Negatív szérum terhességi teszt, legalább 25 milliNemzetközi Egység per milliliter vizelet (mIU/ml) érzékenységgel (kivéve, ha állandó korábbi sterilizációs eljárást, például bilaterális salpingectomiát, bilaterális oophorectomiát vagy teljes méheltávolítást végeztek) premenopauzás nőknél és olyan nőknél, akik már átéltek a menopauza kezdete < 12 hónappal a kezelés első adagja előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kemoterápia vagy HER2-célzott terápia lokálisan előrehaladott vagy MBC esetén (egy korábbi endokrin terápia MBC esetén egyidejű anti-HER2 terápia vagy sugárterápia nélkül megengedett).
2. Nem alkalmas T-DXd kezelésre.
3. Bármilyen kábítószerrel való visszaélés vagy egyéb egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a páciens részvételét vagy a vizsgálati eredményeket.
4. Gerincvelő-kompresszióban, leptomeningealis betegségben vagy klinikailag aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban szenvedő betegek. Klinikailag inaktív agyi metasztázisokkal vagy kezelt agyi áttétekkel, amelyek már nem tünetmentesek, és nincs szükségük kortikoszteroidokra vagy görcsoldókra, bevonhatók a vizsgálatba.
5. Aktív vagy korábban dokumentált intersticiális tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis vagy feltételezett ILD/pneumonitis, amely a szűrés során képalkotó vizsgálattal nem zárható ki.

6. A tüdő kritériumai:

   1. Tüdőspecifikus, párhuzamosan jelentkező, klinikailag jelentős betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (pl. tüdőembólia a vizsgálatba való bevonást követő három hónapon belül, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem stb.).
   2. Bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség (pl. Rheumatoid arthritis, Sjogren-kór, sarcoidosis stb.), ahol dokumentált, vagy tüdőérintettség gyanúja áll fenn a szűrés időpontjában. A rendellenesség teljes részletét rögzíteni kell az elektronikus esetjelentési űrlapon (eCRF) azon betegek esetében, akik részt vesznek a vizsgálatban.
   3. Korábbi pneumonectomia.
7. Szívinfarktus kórtörténete a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF), szívinfarktusnak megfelelő troponinszint az American College of Cardiologists (ACC) irányelvei szerint, instabil angina vagy súlyos szívritmuszavar, amely kezelést igényel. A QT-intervallum Fridericia képletével korrigált (QTcF) > 470 ms (nőstények) vagy > 450 ms (férfiak) a szűrés három párhuzamos 12 elvezetéses EKG-jának átlaga alapján.
8. Aktív primer immunhiányos állapot, ismert humán immunhiány vírus (HIV), aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV).

9. Azok a betegek, akik a kezelés megkezdése előtt kaptak:

   1. Bármely vizsgáló ügynök 4 héten belül.
   2. A kemoterápia olyan időtartamon belül, amely rövidebb, mint az adott kezeléshez használt ciklus időtartama (pl. < 3 hét fluorouracil, doxorubicin, epirubicin vagy < 1 hét heti kemoterápia esetén).
   3. Célzott terápia (pl. antitestek): legfeljebb 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
   4. Endokrin terápia: tamoxifen vagy aromatáz inhibitor a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.
   5. Radioterápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik korábban a csontvelő 25%-ánál részesültek sugárkezelésben, nem jogosultak arra, hogy mikor alkalmazták.
   6. Jelentős műtét vagy más, korábban nem meghatározott rákellenes terápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül.

   Mindenesetre kötelező a korábbi rákellenes terápia vagy sebészeti beavatkozások összes akut toxikus hatásának feloldása NCI-CTCAE 5.0 verzió ≤ 1 fokozatra (kivéve az alopeciát vagy más toxicitásokat, amelyek a vizsgáló döntése szerint nem minősülnek biztonsági kockázatnak a beteg számára). .A vizsgálatba bevonhatók krónikus, stabil 2-es fokozatú toxicitású betegek (amelyek úgy határozhatók meg, hogy a felvétel előtt legalább 3 hónapig nem romlik a 2. fokozat fölé, és standard kezeléssel kezelik őket), amelyek a vizsgáló szerint a korábbi rákellenes kezeléssel kapcsolatosak, például: kemoterápia által kiváltott neuropátia vagy fáradtság és immunterápia által kiváltott toxicitások (pl. endokrinpátiák, mint a hypothyreosis/hyperthyreosis, az 1-es típusú cukorbetegség, a hipoglikémia, a mellékvese-elégtelenség, a mellékvese-gyulladás és a bőr hypopigmentációja [vitiligo]).

10. Bármilyen más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak a felvételt megelőző 3 éven belül, kivéve a megfelelően reszekált nem melanómás bőrrákot, a gyógyítólag kezelt in situ betegséget, az egyéb, gyógyítólag kezelt szolid daganatokat és az ellenoldali emlőrákot.
11. Élő, legyengített vakcina kézhezvétele a T-DXd első adagját megelőző 30 napon belül.
12. Előzetes T-DXd kezelés vagy allergiás reakció trastuzumabbal.

13. A beteg terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűréstől kezdve és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónapon belül. Férfi betegek, akiknek partnerei terhességet terveznek a vizsgálat időtartama alatt, a szűréstől kezdve és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig.

    ✓ Menopauzában lévő nők esetében meg kell állapodni abban, hogy teljes absztinencia maradnak, vagy olyan egyszeri vagy kombinált nem hormonális fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek évi 1% alatti sikertelenséget eredményeznek a kezelés időtartama alatt és legalább 7 hónapig az utolsó adag bevételét követően. tanulmányi kezelés.

    • A nem hormonális fogamzásgátló módszerek, amelyek sikertelenségének aránya évi 1% alatt van, közé tartozik a kétoldalú petevezetékes per, a férfi sterilizálás és bizonyos méhen belüli eszközök (feltéve, hogy a spirálok rézszalaggal vannak ellátva).
    • Alternatív megoldásként két módszer (például két gátló módszer, például óvszer és nyaksapka vagy ösztrogénnel és progesztogénnel kombinálva) kombinálható az évi 1%-nál kisebb hibaarány elérése érdekében. A gát módszereket mindig ki kell egészíteni spermicid alkalmazásával.

    A nőbetegek nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a beiratkozástól és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 7 hónapig. Ez idő alatt tartózkodniuk kell a szoptatástól. A petesejtek megőrzése megfontolható a vizsgálatba való felvétel előtt.

    ✓ Férfiak esetében megállapodás szükséges a teljes absztinencia (a heteroszexuális érintkezéstől való tartózkodás) vagy a fogamzásgátlás alkalmazására, valamint a spermiumadástól való tartózkodásra az alábbiakban meghatározott fogamzóképes női partnerekkel vagy terhes női partnerekkel. maradjon absztinens vagy használjon óvszert a kezelési időszak alatt és legalább 4 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, hogy elkerülje az embrió feltárását.

    Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha az összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

14. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve a kontrollálatlan fertőzést, amely intravénás (IV) antibiotikumot, vírusellenes vagy gombaellenes szert igényel.
15. Kábítószerrel való visszaélése vagy bármilyen más olyan orvosi/pszichológiai állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban vagy a klinikai vizsgálati eredmények értékelésében.