Trastuzumab Deruxtecan chez les patientes localement avancées/CSM HER2 positives en première intention résistantes au trastuzumab + pertuzumab (TRANSCENDER)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et signé obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Patients masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans.
3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
5. Cancer du sein récidivant non résécable localement avancé ou métastatique.
6. Statut HER2 positif documenté pathologiquement par détermination en laboratoire local, de préférence sur l'échantillon de tumeur le plus récent disponible, fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), conformément aux directives internationales de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) valable au moment du test. En cas de discordance du statut HER2 dans différentes biopsies, le résultat de la biopsie la plus récente sera utilisé.
7. Pathologiquement documenté positif ou négatif pour les récepteurs hormonaux (HR) par détermination en laboratoire local, de préférence sur l'échantillon de tumeur FFPE le plus récent disponible, et selon les directives internationales ASCO/CAP en vigueur au moment du test. En cas de discordance du statut HR dans différentes biopsies, le résultat de la biopsie la plus récente sera utilisé.
8. Traitement antérieur à base d'anti-HER2 (avec trastuzumab plus pertuzumab avec ou sans trastuzumab-emtansine) dans le cadre (néo)adjuvant avec une rechute pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la fin du dernier traitement anti-HER2.
9. Maladie mesurable évaluée par l'investigateur sur la base de la version RECIST 1.1.
10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % mesurée par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).

11. Fonction adéquate des organes et de la moelle définie comme suit :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/L).
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hémoglobine ≥ 9g/dL (90g/L).
    4. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min calculée selon la méthode standard de l'établissement.
    5. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ou < 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques au départ.
    6. Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (< 5,0 × LSN chez les participants présentant des métastases hépatiques).
    7. Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN si des métastases osseuses ou hépatiques sont présentes).
    8. Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
12. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
13. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
14. Test de grossesse sérique négatif avec une sensibilité d'au moins 25 milliunités internationales par millilitre d'urine (mUI/mL) (sauf si une procédure de stérilisation antérieure permanente telle qu'une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète) pour les femmes préménopausées et pour les femmes qui ont subi début de la ménopause < 12 mois avant la première dose de traitement.

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie antérieure ou traitement ciblant HER2 pour les MBC localement avancés (un traitement endocrinien antérieur pour le MBC sans thérapie anti-HER2 ou radiothérapie concomitante est autorisé).
2. Inadmissible au traitement avec T-DXd.
3. Toute toxicomanie ou autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec la participation du patient ou les résultats de l'étude.
4. Patients présentant une compression de la moelle épinière, une maladie leptoméningée ou des métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives. Les participants présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ou des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui n'ont pas besoin de corticostéroïdes ou d'anticonvulsivants peuvent être inscrits à l'étude.
5. Maladie pulmonaire interstitielle (PI)/pneumonie active ou antérieurement documentée ou suspicion de PID/pneumonie qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

6. Critères pulmonaires :

   1. Maladies intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par ex. emboles pulmonaires dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.).
   2. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par ex. Polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.) lorsqu'il est documenté, ou une suspicion d'atteinte pulmonaire au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans le formulaire de rapport de cas électronique (eCRF) pour les patients qui sont inscrits à l'étude.
   3. Pneumectomie antérieure.
7. Antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique, taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde tel que défini selon les directives de l'American College of Cardiologists (ACC), angor instable ou arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement. Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec (femmes) ou > 450 msec (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG de dépistage en triple exemplaire à 12 dérivations.
8. Antécédents d'immunodéficience primaire active, connu virus de l'immunodéficience humaine (VIH), virus actif de l'hépatite B (VHB) ou virus de l'hépatite C (VHC).

9. Patients ayant reçu avant le début du traitement :

   1. Tout agent expérimental dans les 4 semaines.
   2. Chimiothérapie dans un laps de temps plus court que la durée du cycle utilisé pour ce traitement (par ex. < 3 semaines pour le fluorouracile, la doxorubicine, l'épirubicine ou < 1 semaine pour la chimiothérapie hebdomadaire).
   3. Thérapie ciblée (par exemple, anticorps) : jusqu'à 4 semaines avant le début du traitement de l'étude.
   4. Thérapie endocrinienne : tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
   5. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie sur > 25 % de la moelle osseuse ne sont pas éligibles, quel que soit le moment où elle a été administrée.
   6. Chirurgie majeure ou autre traitement anticancéreux non spécifié précédemment dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.

   Dans tous les cas, la résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux ou d'interventions chirurgicales antérieurs au grade NCI-CTCAE version 5.0 ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur) est obligatoire .Les patients peuvent être inscrits avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme aucune aggravation à > grade 2 pendant au moins 3 mois avant l'inscription et prises en charge avec un traitement standard) que l'investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur, telles que : neuropathie induite par la chimiothérapie ou fatigue et toxicités induites par l'immunothérapie (par ex. endocrinopathies comme l'hypothyroïdie/hyperthyroïdie, le diabète de type 1, l'hypoglycémie, l'insuffisance surrénalienne, la surrénalite et l'hypopigmentation cutanée [vitiligo]).

10. Avoir un diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant l'inclusion, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome correctement réséqué, d'une maladie in situ traitée curativement, d'autres tumeurs solides traitées curativement et d'un cancer du sein controlatéral.
11. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de T-DXd.
12. Traitement antérieur par T-DXd ou réaction allergique au trastuzumab.

13. La patiente est enceinte ou allaite ou prévoit de devenir enceinte pendant la durée prévue de l'essai, à partir du dépistage et jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Patients de sexe masculin dont les partenaires prévoient de devenir enceintes pendant la durée de l'essai, à partir du dépistage et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

    ✓ Pour les femmes préménopausées, un accord est nécessaire pour rester abstinent complet ou utiliser des méthodes contraceptives non hormonales simples ou combinées entraînant un taux d'échec < 1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.

    • Les exemples de méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent les litiges tubaires bilatéraux, la stérilisation masculine et certains dispositifs intra-utérins (à condition que les serpentins soient cerclés de cuivre).
    • Alternativement, deux méthodes (par exemple deux méthodes de barrière telles qu'un préservatif et une cape cervicale ou combinées avec un œstrogène et un progestatif) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec < 1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.

    Les patientes ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment de l'inscription et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. Elles doivent s'abstenir d'allaiter pendant cette période. La préservation des ovules peut être envisagée avant l'inscription à cette étude.

    ✓ Pour les hommes, il faut un accord pour rester abstinent complet (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des mesures contraceptives, et s'abstenir de donner du sperme pendant la même période, telle que définie ci-dessous avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinent ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour éviter d'exposer l'embryon.

    L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

14. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques par voie intraveineuse (IV).
15. Souffre de toxicomanie ou de toute autre condition médicale / psychologique susceptible, de l'avis de l'investigateur, d'interférer avec la participation du patient à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.