Trastutsumab Deruxtecan ensilinjan HER2-positiivisissa paikallisesti edistyneissä/MBC-potilaissa, jotka ovat resistenttejä trastutsumabille + pertutsumabille (TRANSCENDER)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen ja allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatu ennen mitä tahansa tutkimuskohtaista toimenpidettä.
2. Vähintään 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤ 1.
4. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
5. Toistuva rintasyöpä, joka ei ole leikattavissa paikallisesti edennyt tai metastaattinen.
6. Patologisesti dokumentoitu HER2-positiivinen tila paikallisella laboratoriomäärityksellä, mieluiten viimeisimmästä saatavilla olevasta Formaliinikiinteästä parafiiniin upotetusta (FFPE) kasvainnäytteestä American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kansainvälisten ohjeiden mukaisesti voimassa määrityshetkellä. Jos HER2-status poikkeaa eri biopsioista, käytetään viimeisimmän biopsian tulosta.
7. Patologisesti dokumentoitu hormonireseptori (HR) -positiivinen tai -negatiivinen paikallisella laboratoriomäärityksellä, mieluiten viimeisimmällä saatavilla olevalla FFPE-kasvainnäytteellä ja määrityksen aikaan voimassa olevien kansainvälisten ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti. Jos eri biopsioiden HR-tila poikkeaa, käytetään viimeisimmän biopsian tulosta.
8. Aiempi anti-HER2-pohjainen hoito (trastutsumabilla ja pertutsumabilla trastutsumabi-emtansiinin kanssa tai ilman) (neo)adjuvanttihoitona, jossa uusiutuminen hoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä viimeisen anti-HER2-hoidon päättymisestä.
9. Mitattavissa oleva sairaus, jonka tutkija arvioi RECIST-version 1.1 perusteella.
10. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % mitattuna moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).

11. Riittävä elinten ja ytimen toiminta määritellään seuraavasti:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/l).
    2. Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobiini ≥ 9g/dl (90g/l).
    4. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min laskettuna laitoksen standardimenetelmällä.
    5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), jos ei maksametastaaseja tai < 3 × ULN, kun on olemassa dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasseja lähtötilanteessa.
    6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (< 5,0 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja).
    7. Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, jos luu- tai maksametastaaseja esiintyy).
    8. Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
12. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
13. Halu ja kyky noudattaa määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.
14. Negatiivinen seerumin raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 25 millikansainvälistä yksikköä millilitraa kohti virtsaa (mIU/ml) (ellei aiempaa pysyvää sterilointimenettelyä, kuten molemminpuolista salpingektomiaa, molemminpuolista munanpoistoa tai täydellinen kohdunpoisto) premenopausaalisille naisille ja naisille, jotka ovat kokeneet vaihdevuodet alkavat < 12 kuukautta ennen ensimmäistä hoitoannosta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi kemoterapia tai HER2-kohdennettu hoito paikallisesti edenneelle tai MBC:lle (yksi aikaisempi endokriininen hoito-ohjelma MBC:lle ilman samanaikaista anti-HER2-hoitoa tai sädehoitoa on sallittu).
2. Ei kelpaa T-DXd-hoitoon.
3. Mikä tahansa päihteiden väärinkäyttö tai muut sairaudet, jotka tutkijan mielestä voivat häiritä potilaan osallistumista tai tutkimustuloksia.
4. Potilaat, joilla on selkäytimen kompressio, leptomeningeaalinen sairaus tai kliinisesti aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä. Tutkimukseen voidaan ottaa osallistujat, joilla on kliinisesti inaktiivisia aivometastaaseja tai hoidettuja aivometastaaseja, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät tarvitse kortikosteroideja tai kouristuslääkkeitä.
5. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkokuume tai epäilty ILD/keuhkoputkentulehdus, jota ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.

6. Keuhkojen kriteerit:

   1. Keuhkokohtaiset, kliinisesti merkittävät samanaikaiset sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia kolmen kuukauden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), rajoittava keuhkosairaus, keuhkopussin effuusio jne.).
   2. Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet (esim. Nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.), joissa on dokumentoitu tai epäillään keuhkovauriota seulonnan aikana. Täydelliset tiedot häiriöstä tulee kirjata sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF) potilaille, jotka ovat mukana tutkimuksessa.
   3. Aikaisempi pneumonectomia.
7. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä, oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF), sydäninfarktin troponiinitasot American College of Cardiologists (ACC) -ohjeiden mukaisesti, epästabiili angina pectoris tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa. QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) perustuen seulonnan kolmen rinnakkaisen 12-kytkentäisen EKG:n keskiarvoon.
8. Aktiivinen primaarinen immuunikato, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV).

9. Potilaat, jotka saivat ennen hoidon aloittamista:

   1. Mikä tahansa tutkittava agentti 4 viikon sisällä.
   2. Kemoterapia ajanjaksona, joka on lyhyempi kuin kyseiseen hoitoon käytetty syklin kesto (esim. < 3 viikkoa fluorourasiilille, doksorubisiinille, epirubisiinille tai < 1 viikko viikoittaiselle kemoterapialle).
   3. Kohdennettu hoito (esim. vasta-aineet): enintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
   4. Endokriininen hoito: tamoksifeeni tai aromataasi-inhibiittori 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
   5. Sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin sädehoitoa > 25 % luuytimestä, eivät ole kelvollisia riippumatta siitä, milloin se on annettu.
   6. Suuri leikkaus tai muu syövän vastainen hoito, jota ei ole aiemmin määritelty 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

   Joka tapauksessa kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten poistaminen NCI-CTCAE-version 5.0 luokkaan ≤ 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan) on pakollista. .Potilaita voidaan ottaa mukaan, joilla on krooninen, stabiili asteen 2 toksisuus (määritelty siten, että ne eivät pahene > asteeseen 2 vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimukseen ottamista ja joita hoidetaan tavanomaisella hoitohoidolla), joiden tutkija katsoo liittyvän aiempaan syöpähoitoon, kuten: kemoterapian aiheuttama neuropatia tai väsymys ja immunoterapian aiheuttamat toksisuudet (esim. endokrinopatiat, kuten kilpirauhasen vajaatoiminta/hypertyreoosi, tyypin 1 diabetes, hypoglykemia, lisämunuaisten vajaatoiminta, lisämunuaisten tulehdus ja ihon hypopigmentaatio [vitiligo]).

10. Sinulla on diagnosoitu mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ennen sisällyttämistä, lukuun ottamatta asianmukaisesti leikattua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua in situ -sairautta, muita parantavasti hoidettuja kiinteitä kasvaimia ja vastapuolista rintasyöpää.
11. Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä T-DXd-annosta.
12. Aikaisempi T-DXd-hoito tai allerginen reaktio trastutsumabille.

13. Potilas on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulonnasta ja 7 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miespotilaat, joiden kumppanit suunnittelevat raskautta tutkimuksen keston aikana, alkaen seulonnasta ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    ✓ Premenopausaalisilla naisilla on oltava sopimus, että he pysyvät täysin pidättäytymättä tai käyttävät kerta- tai yhdistelmäehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa.

    • Esimerkkejä ei-hormonaalisista ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisaste on < 1 % vuodessa, ovat kahdenväliset munanjohtimien riita-asiat, miesten sterilisaatio ja tietyt kohdunsisäiset laitteet (edellyttäen, että kierukat ovat kuparinauhaisia).
    • Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki tai yhdistettynä estrogeeniin ja progestogeeniin), jotta saavutetaan < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä.

    Naispotilaat eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja ilmoittautumisen ja koko tutkimushoidon aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Heidän tulee pidättäytyä imettämästä koko tämän ajan. Munasolujen säilyttämistä voidaan harkita ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

    ✓ Miehillä on tarpeen sopia täydellisestä pidättäytymisestä (ei saa olla heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisymenetelmiä ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta samana ajanjaksona, kuten alla on määritelty hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai raskaana olevien naiskumppanien kanssa. pysyä pidättyväisenä tai käyttää kondomia hoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen alkion paljastamisen välttämiseksi.

    Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

14. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien hallitsematon infektio, joka vaatii suonensisäisiä (IV) antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä.
15. Onko hänellä päihteiden väärinkäyttöä tai muita lääketieteellisiä/psykologisia sairauksia, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä potilaan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin.