Trastuzumab Deruxtecan bei HER2-positiven lokal fortgeschrittenen/MBC-Patienten in Erstlinientherapie, die gegen Trastuzumab+Pertuzumab resistent sind (TRANSCENDER)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung, die vor jedem studienspezifischen Verfahren eingeholt wurde.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
5. Rezidivierender Brustkrebs, der inoperabel, lokal fortgeschritten oder metastasiert ist.
6. Pathologisch dokumentierter HER2-positiver Status durch lokale Laborbestimmung, vorzugsweise anhand der neuesten verfügbaren Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorprobe gemäß den internationalen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP). gültig zum Zeitpunkt der Prüfung. Im Falle einer Diskrepanz im HER2-Status in verschiedenen Biopsien wird das Ergebnis der letzten Biopsie verwendet.
7. Pathologisch dokumentierter Hormonrezeptor (HR)-positiv oder -negativ durch lokale Laborbestimmung, vorzugsweise anhand der neuesten verfügbaren FFPE-Tumorprobe, und gemäß den zum Zeitpunkt des Tests gültigen internationalen ASCO/CAP-Richtlinien. Im Falle einer Diskrepanz im HR-Status in verschiedenen Biopsien wird das Ergebnis der letzten Biopsie verwendet.
8. Vorherige Anti-HER2-basierte Therapie (mit Trastuzumab plus Pertuzumab mit oder ohne Trastuzumab-Emtansin) im (neo)adjuvanten Setting mit Rückfall während der Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der letzten Anti-HER2-Therapie.
9. Messbare Erkrankung, beurteilt durch den Prüfarzt basierend auf RECIST Version 1.1.
10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, gemessen durch Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).

11. Angemessene Organ- und Markfunktion definiert wie folgt:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l).
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l).
    3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l).
    4. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Einrichtung.
    5. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder < 3 × ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen zu Studienbeginn.
    6. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (< 5,0 x ULN bei Teilnehmern mit Lebermetastasen).
    7. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind).
    8. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
12. International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
13. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
14. Negativer Serum-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 milliInternational Units pro Milliliter Urin (mIU/mL) (es sei denn, es handelt sich um ein permanentes vorheriges Sterilisationsverfahren wie bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) für prämenopausale Frauen und für Frauen, die dies erlebt haben Beginn der Menopause < 12 Monate vor der ersten Therapiedosis.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Chemotherapie oder HER2-gerichtete Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder MBC (eine vorherige endokrine Therapie bei MBC ohne gleichzeitige Anti-HER2-Therapie oder Strahlentherapie ist erlaubt).
2. Nicht geeignet für die Behandlung mit T-DXd.
3. Jeglicher Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten oder die Studienergebnisse beeinträchtigen können.
4. Patienten mit Rückenmarkskompression, leptomeningealer Erkrankung oder klinisch aktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Teilnehmer mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen oder behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und keine Kortikosteroide oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie aufgenommen werden.
5. Aktive oder zuvor dokumentierte interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder vermutete ILD/Pneumonitis, die nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann.

6. Lungenkriterien:

   1. Lungenspezifische interkurrente klinisch signifikante Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.).
   2. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), wenn zum Zeitpunkt des Screenings eine Lungenbeteiligung dokumentiert ist oder der Verdacht besteht. Für Patienten, die an der Studie teilnehmen, sollten alle Einzelheiten der Störung im elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) erfasst werden.
   3. Vorherige Pneumonektomie.
7. Myokardinfarkt in der Krankengeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF), Troponinspiegel im Einklang mit einem Myokardinfarkt, wie gemäß den Richtlinien des American College of Cardiologists (ACC) definiert, instabile Angina pectoris oder schwere behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen. QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Screening-EKG.
8. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche, bekannter humaner Immunschwächevirus (HIV), aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).

9. Patienten, die vor Beginn der Behandlung Folgendes erhalten haben:

   1. Jeder Untersuchungsbeauftragte innerhalb von 4 Wochen.
   2. Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums, der kürzer ist als die für diese Behandlung verwendete Zyklusdauer (z. < 3 Wochen bei Fluorouracil, Doxorubicin, Epirubicin oder < 1 Woche bei wöchentlicher Chemotherapie).
   3. Gezielte Therapie (z. B. Antikörper): bis zu 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
   4. Endokrine Therapie: Tamoxifen oder Aromatasehemmer innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
   5. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks erhalten haben, sind nicht geeignet, unabhängig davon, wann sie verabreicht wurde.
   6. Größere Operation oder andere Krebstherapie, die nicht zuvor innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung angegeben wurde.

   In jedem Fall ist die Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen vorheriger Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe auf NCI-CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden) obligatorisch . Patienten können mit chronischen, stabilen Grad-2-Toxizitäten (definiert als keine Verschlechterung auf > Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der Aufnahme und Behandlung mit Standardbehandlung) aufgenommen werden, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer früheren Krebstherapie in Zusammenhang stehen, wie z. B.: Chemotherapie-induzierte Neuropathie oder Müdigkeit und Immuntherapie-induzierte Toxizitäten (z. Endokrinopathien wie Hypothyreose/Hyperthyreose, Typ-1-Diabetes, Hypoglykämie, Nebenniereninsuffizienz, Nebennierenentzündung und Hypopigmentierung der Haut [Vitiligo]).

10. Haben Sie eine Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von adäquat reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung, anderen kurativ behandelten soliden Tumoren und kontralateralem Brustkrebs.
11. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von T-DXd.
12. Vorbehandlung mit T-DXd oder allergische Reaktion auf Trastuzumab.

13. Die Patientin ist schwanger oder stillt oder plant, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening und bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Männliche Patienten, deren Partner planen, während der Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening und bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

    ✓ Für Frauen vor der Menopause ist eine Vereinbarung erforderlich, vollständig abstinent zu bleiben oder einzelne oder kombinierte nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis führen Studienbehandlung.

    • Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Eileiterstreitigkeiten, männliche Sterilisation und bestimmte Intrauterinpessaren (vorausgesetzt, die Spiralen sind mit einem Kupferband versehen).
    • Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Portiokappe oder kombiniert mit Östrogen und Gestagen) kombiniert werden, um eine Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.

    Patientinnen dürfen ab dem Zeitpunkt der Einschreibung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Während dieser Zeit sollten sie auf das Stillen verzichten. Die Konservierung von Eizellen kann vor der Aufnahme in diese Studie in Erwägung gezogen werden.

    ✓ Für Männer ist eine Vereinbarung erforderlich, vollständig abstinent zu bleiben (keinen heterosexuellen Verkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und während des gleichen Zeitraums, wie unten definiert, auf Samenspenden zu verzichten, mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen, Männer müssen Bleiben Sie während der Behandlungsdauer und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent oder verwenden Sie ein Kondom, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.

    Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
15. Hat Drogenmissbrauch oder andere medizinische/psychologische Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen könnten.