Trastuzumab Deruxtecan u pacientů první linie s HER2-pozitivními lokálně pokročilými/MBC pacienty rezistentními na trastuzumab+pertuzumab (TRANSCENDER)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný a podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoli postupem specifickým pro studii.
2. Mužské nebo ženské pacienty ve věku alespoň 18 let.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
5. Recidivující rakovina prsu, která je neresekabilní lokálně pokročilá nebo metastatická.
6. Patologicky dokumentovaný HER2-pozitivní stav místním laboratorním stanovením, nejlépe na nejnovějším dostupném vzorku tumoru zalitého ve formalínu fixovaným v parafínu (FFPE), podle mezinárodních směrnic Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) platné v době zkoušky. V případě nesouladu stavu HER2 v různých biopsiích se použije výsledek poslední biopsie.
7. Patologicky zdokumentovaná pozitivita nebo negativita hormonálního receptoru (HR) pomocí místního laboratorního stanovení, nejlépe na nejnovějším dostupném vzorku nádoru FFPE a podle mezinárodních směrnic ASCO/CAP platných v době stanovení. V případě nesouladu ve stavu HR v různých biopsiích se použije výsledek poslední biopsie.
8. Předchozí léčba založená na anti-HER2 (s trastuzumabem plus pertuzumab s nebo bez trastuzumab-emtansinu) v (neo)adjuvantní léčbě s relapsem během léčby nebo do 12 měsíců od ukončení poslední léčby anti-HER2.
9. Měřitelné onemocnění hodnocené zkoušejícím na základě RECIST verze 1.1.
10. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřeno vícenásobným hradlovým akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).

11. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně definovaná takto:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l).
    4. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min vypočtená pomocí standardní metody pro danou instituci.
    5. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo < 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo metastáz v játrech na začátku studie.
    6. Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ULN (< 5,0 × ULN u účastníků s jaterními metastázami).
    7. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy).
    8. Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
12. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
13. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
14. Negativní těhotenský test v séru s citlivostí alespoň 25 miliMezinárodních jednotek na mililitr moči (mIU/ml) (pokud není trvalý předchozí sterilizační postup, jako je bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) u premenopauzálních žen a u žen, které již prodělaly nástup menopauzy < 12 měsíců před první dávkou léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie nebo terapie cílená na HER2 pro lokálně pokročilé nebo MBC (je povolen jeden předchozí režim endokrinní terapie pro MBC bez současné anti-HER2 terapie nebo radioterapie).
2. Nevhodné pro léčbu T-DXd.
3. Jakékoli zneužívání návykových látek nebo jiné zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat účast pacienta nebo výsledky studie.
4. Pacienti s kompresí míchy, leptomeningeálním onemocněním nebo klinicky aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS). Do studie mohou být zařazeni účastníci s klinicky neaktivními mozkovými metastázami nebo léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nepotřebují kortikosteroidy nebo antikonvulziva.
5. Aktivní nebo dříve dokumentované intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida nebo suspektní intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida, které nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

6. Kritéria pro plíce:

   1. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.).
   2. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. Revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je v době screeningu dokumentováno nebo podezření na plicní postižení. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v elektronickém Case Report Form (eCRF) pro pacienty, kteří jsou zařazeni do studie.
   3. Předchozí pneumonektomie.
7. Zdravotní anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před registrací, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), hladiny troponinu v souladu s infarktem myokardu, jak je definováno podle pokynů American College of Cardiologists (ACC), nestabilní angina pectoris nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu. QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG.
8. Anamnéza aktivní primární imunodeficience, známý virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV).

9. Pacienti, kteří dostávali před zahájením léčby:

   1. Jakýkoli vyšetřovací prostředek do 4 týdnů.
   2. Chemoterapie v době, která je kratší než doba trvání cyklu použitého pro tuto léčbu (např. < 3 týdny pro fluorouracil, doxorubicin, epirubicin nebo < 1 týden pro týdenní chemoterapii).
   3. Cílená terapie (např. protilátky): až 4 týdny před zahájením studijní léčby.
   4. Endokrinní terapie: tamoxifen nebo inhibitor aromatázy během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
   5. Radioterapie do 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří předtím podstoupili radioterapii > 25 % kostní dřeně, nejsou způsobilí bez ohledu na to, kdy byla podána.
   6. Velký chirurgický zákrok nebo jiná protinádorová léčba, která nebyla dříve specifikována, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.

   V každém případě je povinné vyřešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby nebo chirurgických zákroků na stupeň NCI-CTCAE verze 5.0 ≤ 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího). Pacienti mohou být zařazeni s chronickými, stabilními toxicitami stupně 2 (definovanými jako žádné zhoršení na > stupeň 2 po dobu nejméně 3 měsíců před zařazením a zvládnuté standardní léčbou), které zkoušející považuje za související s předchozí protinádorovou terapií, jako jsou: chemoterapií vyvolaná neuropatie nebo únava a toxicita vyvolaná imunoterapií (např. endokrinopatie jako hypotyreóza/hypertyreóza, diabetes 1. typu, hypoglykémie, adrenální insuficience, adrenitida a kožní hypopigmentace [vitiligo]).

10. Mít diagnózu jakékoli jiné malignity do 3 let před zařazením, kromě adekvátně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže, kurativně léčeného onemocnění in situ, jiných solidních nádorů kurativně léčených a kontralaterálního karcinomu prsu.
11. Příjem živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou T-DXd.
12. Předchozí léčba T-DXd nebo alergická reakce na trastuzumab.

13. Pacientka je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během plánovaného trvání studie, počínaje screeningem a do 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerky plánují otěhotnět během trvání studie, počínaje screeningem a 4 měsíce po poslední dávce studijní léčby.

    ✓ U premenopauzálních žen je nutný souhlas se zachováním úplné abstinence nebo používání jednotlivých nebo kombinovaných nehormonálních antikoncepčních metod, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijní léčbu.

    • Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální tubární spory, mužskou sterilizaci a určitá nitroděložní tělíska (za předpokladu, že spirálky jsou opatřeny měděným páskem).
    • Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice nebo kombinované s estrogenem a gestagenem), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % ročně. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu.

    Pacientky nesmějí darovat vajíčka ani si je odebírat pro vlastní potřebu od doby zařazení do studie a během období léčby ve studii a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku. Po celou tuto dobu by se měly zdržet kojení. Před zařazením do této studie lze zvážit uchování vajíček.

    ✓ Pro muže je nutný souhlas se zachováním úplné abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání antikoncepčních opatření a zdržení se darování spermatu ve stejném období, jak je definováno níže, s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami, muži musí zůstat abstinent nebo používat kondom během léčebného období a alespoň 4 měsíce po poslední dávce studijní léčby, aby nedošlo k odhalení embrya.

    Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

14. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně nekontrolované infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
15. Má zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné zdravotní/psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušit účast pacienta v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.