Trastuzumab Deruxtecan hos førstelinje HER2-positive lokalt avancerede/MBC-patienter, der er resistente over for Trastuzumab+Pertuzumab (TRANSCENDER)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt og underskrevet informeret samtykke opnået forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure.
2. Mandlige eller kvindelige patienter på mindst 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1.
4. Forventet levetid ≥ 12 uger.
5. Tilbagevendende brystkræft, der er uoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk.
6. Patologisk dokumenteret HER2-positiv status ved lokal laboratoriebestemmelse, fortrinsvis på den seneste tilgængelige Formalin-fikserede paraffin-indlejrede (FFPE) tumorprøve, ifølge American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) internationale retningslinjer gyldig på tidspunktet for analysen. I tilfælde af uoverensstemmelse i HER2-status i forskellige biopsier vil resultatet fra den seneste biopsi blive brugt.
7. Patologisk dokumenteret hormonreceptor (HR)-positiv eller -negativ ved lokal laboratoriebestemmelse, fortrinsvis på den seneste tilgængelige FFPE-tumorprøve og i henhold til ASCO/CAP internationale retningslinjer, der er gyldige på tidspunktet for assayet. I tilfælde af uoverensstemmelse i HR-status i forskellige biopsier vil resultatet fra den seneste biopsi blive brugt.
8. Forudgående anti-HER2-baseret behandling (med trastuzumab plus pertuzumab med eller uden trastuzumab-emtansin) i (neo)adjuverende omgivelser med tilbagefald under behandling eller inden for 12 måneder fra afslutningen af ​​sidste anti-HER2-behandling.
9. Målbar sygdom vurderet af investigator baseret på RECIST version 1.1.
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % målt ved multiple-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).

11. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion defineret som følger:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/l).
    4. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min. beregnet ved brug af standardmetoden for institutionen.
    5. Total serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen levermetastaser eller < 3 × ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser ved baseline.
    6. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (< 5,0 × ULN hos deltagere med levermetastaser).
    7. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, hvis knogle- eller levermetastaser er til stede).
    8. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
12. International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
13. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieundersøgelser og andre undersøgelsesprocedurer.
14. Negativ serumgraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 milliinternationale enheder pr. milliliter urin (mIU/ml) (medmindre permanent tidligere steriliseringsprocedure såsom bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi) for præmenopausale kvinder og for kvinder, der har oplevet menopausestart < 12 måneder før første dosis af behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående kemoterapi eller HER2-målrettet behandling for lokalt fremskreden eller MBC (et tidligere endokrin behandlingsregime for MBC uden samtidig anti-HER2-behandling eller strålebehandling er tilladt).
2. Ikke berettiget til behandling med T-DXd.
3. Ethvert stofmisbrug eller andre medicinske tilstande, der efter investigators mening kan forstyrre patientens deltagelse eller undersøgelsesresultater.
4. Patienter med rygmarvskompression, leptomeningeal sygdom eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS). Deltagere med klinisk inaktive hjernemetastaser eller behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke har behov for kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan blive optaget i undersøgelsen.
5. Aktiv eller tidligere dokumenteret interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller formodet ILD/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

6. Lungekriterier:

   1. Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.).
   2. Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f. Reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose etc.), hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Alle detaljer om lidelsen skal registreres i den elektroniske Case Report Form (eCRF) for patienter, der er tilmeldt undersøgelsen.
   3. Tidligere pneumonektomi.
7. Sygehistorie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før registrering, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt som defineret i henhold til American College of Cardiologists (ACC) retningslinjer, ustabil angina eller alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling. QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 470 msek (hun) eller > 450 msek (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings-EKG.
8. Anamnese med aktiv primær immundefekt, kendt humant immundefektvirus (HIV), aktivt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).

9. Patienter, der har modtaget før behandlingen starter:

   1. Ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger.
   2. Kemoterapi inden for et tidsrum, der er kortere end den cyklusvarighed, der bruges til den pågældende behandling (f. < 3 uger for fluorouracil, doxorubicin, epirubicin eller < 1 uge for ugentlig kemoterapi).
   3. Målrettet behandling (f.eks. antistoffer): op til 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
   4. Endokrin behandling: tamoxifen eller aromatasehæmmer inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling.
   5. Strålebehandling inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling. Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling til >25 % af knoglemarven, er ikke kvalificerede, uanset hvornår den blev administreret.
   6. Større operation eller anden kræftbehandling, der ikke tidligere er specificeret inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.

   Under alle omstændigheder er opløsning af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi eller kirurgiske procedurer til NCI-CTCAE version 5.0 grad ≤ 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn) obligatorisk .Patienter kan indskrives med kronisk, stabil grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før indskrivning og behandles med standardbehandling), som investigator vurderer relateret til tidligere kræftbehandling, såsom: kemoterapi-induceret neuropati eller træthed og immunterapi-inducerede toksiciteter (f. endokrinopatier som hypothyroidisme/hyperthyroidisme, type 1 diabetes, hypoglykæmi, binyrebarkinsufficiens, binyrebetændelse og hudhypopigmentering [vitiligo]).

10. Få en diagnose af enhver anden malignitet inden for 3 år før inklusion, bortset fra tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom, andre solide tumorer kurativt behandlet og kontralateral brystkræft.
11. Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af T-DXd.
12. Forudgående behandling med T-DXd eller allergisk reaktion på trastuzumab.

13. Patienten er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende ved screening og indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter, hvis partnere planlægger at blive gravide inden for forsøgets varighed, startende ved screening og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    ✓ For præmenopausale kvinder er det nødvendigt en aftale om at forblive fuldstændig abstinent eller bruge enkelt eller kombineret ikke-hormonelle præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.

    • Eksempler på ikke-hormonelle svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år inkluderer bilaterale ægledere, sterilisering af mænd og visse intrauterine anordninger (forudsat at spiralerne er kobberbånd).
    • Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte eller kombineret med østrogen og gestagen) kombineres for at opnå en fejlrate på < 1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.

    Kvindelige patienter må ikke donere eller udtage æg til eget brug fra indskrivningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. De bør afholde sig fra at amme i hele denne tid. Bevarelse af æg kan overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.

    ✓ For mænd er det nødvendigt med en aftale om at forblive fuldstændig afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og at afstå fra at donere sæd i samme periode, som defineret nedenfor med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere, mænd skal forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at undgå at udsætte embryonet.

    Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder ukontrolleret infektion, der kræver intravenøse (IV) antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler.
15. Har stofmisbrug eller andre medicinske/psykologiske tilstande, der efter investigators mening kan forstyrre patientens deltagelse i det kliniske studie eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.