Trastuzumab Deruxtecan en primera línea de pacientes HER2-positivos localmente avanzados/MBC resistentes a trastuzumab+pertuzumab (TRANSCENDER)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y firmado obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Pacientes masculinos o femeninos de al menos 18 años de edad.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.
4. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
5. Cáncer de mama recurrente no resecable localmente avanzado o metastásico.
6. Estado HER2 positivo documentado patológicamente por determinación de laboratorio local, preferiblemente en la muestra tumoral más reciente disponible fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE), de acuerdo con las pautas internacionales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP). válida en el momento del ensayo. En caso de discordancia en el estado de HER2 en diferentes biopsias, se utilizará el resultado de la biopsia más reciente.
7. Receptor de hormonas (HR) positivo o negativo documentado patológicamente por determinación de laboratorio local, preferiblemente en la muestra de tumor FFPE disponible más reciente, y de acuerdo con las pautas internacionales ASCO/CAP válidas en el momento del ensayo. En caso de discordancia en el estado de FC en diferentes biopsias, se utilizará el resultado de la biopsia más reciente.
8. Terapia previa basada en anti-HER2 (con trastuzumab más pertuzumab con o sin trastuzumab-emtansina) en el entorno (neo)adyuvante con una recaída durante la terapia o dentro de los 12 meses desde el final de la última terapia anti-HER2.
9. Enfermedad medible evaluada por el investigador según RECIST versión 1.1.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % medida mediante exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).

11. Función adecuada de órganos y médula definida como sigue:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobina ≥ 9g/dL (90g/L).
    4. Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min calculado utilizando el método estándar para la institución.
    5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas o < 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas al inicio del estudio.
    6. Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN (< 5,0 × LSN en participantes con metástasis hepática).
    7. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis óseas o hepáticas).
    8. Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL
12. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN.
13. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
14. Prueba de embarazo en suero negativa con una sensibilidad de al menos 25 miliUnidades Internacionales por mililitro de orina (mUI/mL) (a menos que se haya realizado un procedimiento de esterilización previo permanente, como salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) para mujeres premenopáusicas y para mujeres que han experimentado inicio de la menopausia < 12 meses antes de la primera dosis de la terapia.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia previa o terapia dirigida a HER2 para CMM localmente avanzado (se permite un régimen de terapia endocrina previa para CMM sin terapia concurrente anti-HER2 o radioterapia).
2. No elegible para el tratamiento con T-DXd.
3. Cualquier abuso de sustancias u otras condiciones médicas que, en opinión del investigador, puedan interferir con la participación del paciente o los resultados del estudio.
4. Pacientes con compresión de la médula espinal, enfermedad leptomeníngea o metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activas. Los participantes con metástasis cerebrales clínicamente inactivas o metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no necesitan corticosteroides o anticonvulsivos pueden inscribirse en el estudio.
5. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis documentada activa o previa o sospecha de EPI/neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en el cribado.

6. Criterios de pulmón:

   1. Enfermedades clínicamente significativas intercurrentes específicas de los pulmones que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.).
   2. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio (p. Artritis reumatoide, Sjogren, sarcoidosis, etc.) donde se documente o se sospeche afectación pulmonar en el momento del cribado. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el Formulario de informe de caso electrónico (eCRF) para los pacientes que están inscritos en el estudio.
   3. Neumonectomía previa.
7. Antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al registro, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) sintomática, niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio según lo definido según las pautas del Colegio Americano de Cardiólogos (ACC), angina inestable o arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento. Intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) basado en el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
8. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa, Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) conocido, Virus de la Hepatitis B (VHB) activo o Virus de la Hepatitis C (VHC).

9. Pacientes que recibieron antes de que comience el tratamiento:

   1. Cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas.
   2. Quimioterapia dentro de un período de tiempo más corto que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento (p. < 3 semanas para fluorouracilo, doxorrubicina, epirrubicina o < 1 semana para quimioterapia semanal).
   3. Terapia dirigida (p. ej., anticuerpos): hasta 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
   4. Terapia endocrina: tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
   5. Radioterapia en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que recibieron radioterapia previa en >25 % de la médula ósea no son elegibles independientemente de cuándo se administró.
   6. Cirugía mayor u otra terapia contra el cáncer no especificada previamente dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   En cualquier caso, la resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena o procedimientos quirúrgicos previos a NCI-CTCAE versión 5.0 grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador) es obligatoria. Los pacientes pueden inscribirse con toxicidades crónicas estables de grado 2 (definidas como sin empeoramiento a > grado 2 durante al menos 3 meses antes de la inscripción y manejadas con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionadas con la terapia anticancerígena previa, como: neuropatía inducida por quimioterapia o fatiga y toxicidades inducidas por inmunoterapia (p. endocrinopatías como hipotiroidismo/hipertiroidismo, diabetes tipo 1, hipoglucemia, insuficiencia suprarrenal, adrenalitis e hipopigmentación de la piel [vitíligo]).

10. Tener un diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la inclusión, excepto cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente, enfermedad in situ tratada de forma curativa, otros tumores sólidos tratados de forma curativa y cáncer de mama contralateral.
11. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de T-DXd.
12. Tratamiento previo con T-DXd o reacción alérgica a trastuzumab.

13. La paciente está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando en la selección y hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Pacientes masculinos cuyas parejas planean quedar embarazadas dentro de la duración del ensayo, a partir de la selección y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    ✓ Para las mujeres premenopáusicas, es necesario un acuerdo para permanecer en abstinencia total o usar métodos anticonceptivos no hormonales únicos o combinados que resulten en una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.

    • Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen litigios tubáricos bilaterales, esterilización masculina y ciertos dispositivos intrauterinos (siempre que las bobinas tengan una banda de cobre).
    • Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera como un condón y un capuchón cervical o combinados con estrógeno y progestágeno) para lograr una tasa de fracaso de < 1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.

    Las pacientes femeninas no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la inscripción y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Deben abstenerse de amamantar durante todo este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio.

    ✓ Para los hombres es necesario un acuerdo de abstinencia total (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y abstenerse de donar semen durante el mismo período, como se define a continuación con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinente o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para evitar exponer el embrión.

    La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

14. Enfermedad intercurrente no controlada, incluida la infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa (IV).
15. Tiene abuso de sustancias o cualquier otra condición médica/psicológica que pueda, en opinión del investigador, interferir con la participación del paciente en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.