Trastuzumab Derukstekan u pacjentów pierwszego rzutu HER2-dodatnich miejscowo zaawansowanych/MBC opornych na trastuzumab + pertuzumab (TRANSCENDER)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna i podpisana świadoma zgoda uzyskana przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
5. Nawracający rak piersi, który jest nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami.
6. Patologicznie udokumentowany status HER2-dodatni na podstawie lokalnych oznaczeń laboratoryjnych, najlepiej na podstawie najnowszej dostępnej próbki guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE), zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) ważny w momencie badania. W przypadku niezgodności statusu HER2 w różnych biopsjach wykorzystany zostanie wynik z ostatniej biopsji.
7. Udokumentowany patologicznie dodatni lub ujemny wynik oznaczenia receptora hormonalnego (HR) w lokalnym laboratorium, najlepiej na najnowszej dostępnej próbce guza FFPE, zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi ASCO/CAP obowiązującymi w czasie wykonywania testu. W przypadku niezgodności statusu HR w różnych biopsjach wykorzystany zostanie wynik z ostatniej biopsji.
8. Wcześniejsza terapia anty-HER2 (z trastuzumabem i pertuzumabem z trastuzumabem-emtanzyną lub bez) w ramach (neo)adjuwantowej z nawrotem w trakcie leczenia lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia ostatniej terapii anty-HER2.
9. Mierzalna choroba oceniona przez badacza na podstawie RECIST w wersji 1.1.
10. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% mierzona za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).

11. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku zdefiniowana w następujący sposób:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l).
    2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (100x109/l).
    3. Hemoglobina ≥ 9g/dl (90g/l).
    4. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min obliczony metodą standardową dla danej instytucji.
    5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub < 3 × GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby na początku badania.
    6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i/lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN (< 5,0 x GGN u uczestników z przerzutami do wątroby).
    7. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do kości lub wątroby).
    8. Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
12. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN.
13. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
14. Ujemny test ciążowy z surowicy o czułości co najmniej 25 milijednostek międzynarodowych na mililitr moczu (mIU/ml) (chyba że uprzednia trwała sterylizacja, taka jak obustronne wycięcie jajowodu, obustronne wycięcie jajników lub całkowita histerektomia) u kobiet przed menopauzą oraz u kobiet, które doświadczyły początek menopauzy < 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza chemioterapia lub terapia ukierunkowana na HER2 w przypadku miejscowo zaawansowanego lub MBC (dozwolony jest jeden wcześniejszy schemat terapii hormonalnej w przypadku MBC bez jednoczesnej terapii anty-HER2 lub radioterapii).
2. Nie kwalifikuje się do leczenia T-DXd.
3. Jakiekolwiek nadużywanie substancji lub inne schorzenia, które w opinii badacza mogą zakłócać udział pacjenta lub wyniki badania.
4. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub klinicznie czynnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy z klinicznie nieaktywnymi przerzutami do mózgu lub leczonymi przerzutami do mózgu, które nie dają już objawów i nie wymagają stosowania kortykosteroidów ani leków przeciwdrgawkowych.
5. Czynna lub wcześniej udokumentowana śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc lub podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, których nie można wykluczyć za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych.

6. Kryteria dotyczące płuc:

   1. Specyficzne dla płuc, współistniejące, istotne klinicznie choroby, w tym między innymi jakiekolwiek podstawowe zaburzenie płuc (np. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.).
   2. Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. Reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjögrena, sarkoidoza itp.), w przypadku udokumentowanego lub podejrzenia zajęcia płuc w czasie badania przesiewowego. Pełne szczegóły zaburzenia należy zapisać w elektronicznym formularzu opisu przypadku (eCRF) dla pacjentów włączonych do badania.
   3. Przebyta pneumonektomia.
7. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF), poziomy troponin odpowiadające zawałowi mięśnia sercowego zgodnie z wytycznymi American College of Cardiologists (ACC), niestabilna dusznica bolesna lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia. Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzykrotnego badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG.
8. Czynny pierwotny niedobór odporności w wywiadzie, stwierdzony ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).

9. Pacjenci, którzy otrzymali przed rozpoczęciem leczenia:

   1. Każdy agent śledczy w ciągu 4 tygodni.
   2. Chemioterapia w okresie krótszym niż czas trwania cyklu zastosowanego do tego leczenia (np. < 3 tygodnie dla fluorouracylu, doksorubicyny, epirubicyny lub < 1 tydzień dla cotygodniowej chemioterapii).
   3. Terapia celowana (np. przeciwciała): do 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   4. Terapia hormonalna: tamoksyfen lub inhibitor aromatazy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   5. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do >25% szpiku kostnego, nie kwalifikują się, niezależnie od tego, kiedy została podana.
   6. Poważny zabieg chirurgiczny lub inna terapia przeciwnowotworowa nieokreślona wcześniej w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   W każdym przypadku rozstrzygnięcie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤ 1 wg NCI-CTCAE wersja 5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności nieuważanych za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta według uznania badacza) jest obowiązkowe Pacjenci mogą być włączeni do badania z przewlekłą, stabilną toksycznością stopnia 2. (zdefiniowaną jako brak pogorszenia do stopnia > 2. przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem i leczeni zgodnie ze standardową opieką), którą badacz uzna za związaną z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, taką jak: neuropatia lub zmęczenie wywołane chemioterapią i toksyczność wywołana immunoterapią (np. endokrynopatie jak niedoczynność/nadczynność tarczycy, cukrzyca typu 1, hipoglikemia, niewydolność nadnerczy, zapalenie nadnerczy i hipopigmentacja skóry [bielactwo]).

10. Mieć zdiagnozowany jakikolwiek inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem, z wyjątkiem odpowiednio wyciętego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonej choroby in situ, innych guzów litych leczonych wyleczalnie i raka drugiej piersi.
11. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki T-DXd.
12. Wcześniejsze leczenie T-DXd lub reakcja alergiczna na trastuzumab.

13. Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od badania przesiewowego i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej, których partnerki planują zajść w ciążę w czasie trwania badania, począwszy od badania przesiewowego i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    ✓ W przypadku kobiet przed menopauzą konieczna jest zgoda na zachowanie całkowitej abstynencji lub stosowanie pojedynczych lub złożonych niehormonalnych metod antykoncepcji, które powodują niepowodzenie < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.

    • Przykłady niehormonalnych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne spory sądowe dotyczące jajowodów, sterylizację męską i niektóre wkładki wewnątrzmaciczne (pod warunkiem, że cewki są pokryte miedzianą opaską).
    • Alternatywnie, można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek domaciczny lub w połączeniu z estrogenem i progestagenem), aby osiągnąć odsetek niepowodzeń < 1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.

    Pacjentkom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od momentu włączenia do badania i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. W tym czasie powinny powstrzymać się od karmienia piersią. Przed włączeniem do tego badania można rozważyć zakonserwowanie komórek jajowych.

    ✓ W przypadku mężczyzn konieczna jest zgoda na zachowanie pełnej abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym samym okresie, jak określono poniżej, z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę lub partnerkami w ciąży, mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce badanego leku, aby uniknąć narażenia zarodka.

    Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

14. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnego (IV) antybiotyku, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
15. Ma nadużywanie substancji psychoaktywnych lub jakiekolwiek inne uwarunkowania medyczne/psychologiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.