Trastuzumab Deruxtecan in pazienti HER2-positive localmente avanzate/MBC resistenti a trastuzumab+pertuzumab (TRANSCENDER)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
5. Carcinoma mammario ricorrente non resecabile, localmente avanzato o metastatico.
6. Stato HER2 positivo patologicamente documentato mediante determinazione del laboratorio locale, preferibilmente sul più recente campione di tumore incluso in paraffina fissato in formalina (FFPE) disponibile, secondo le linee guida internazionali dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) valido al momento del saggio. In caso di discordanza nello stato di HER2 in diverse biopsie, verrà utilizzato il risultato della biopsia più recente.
7. Patologicamente documentato positivo o negativo al recettore ormonale (HR) mediante determinazione del laboratorio locale, preferibilmente sul più recente campione di tumore FFPE disponibile e secondo le linee guida internazionali ASCO/CAP valide al momento del test. In caso di discordanza nello stato delle risorse umane in diverse biopsie, verrà utilizzato il risultato della biopsia più recente.
8. - Precedente terapia a base di anti-HER2 (con trastuzumab più pertuzumab con o senza trastuzumab-emtansine) nel setting (neo)adiuvante con recidiva durante la terapia o entro 12 mesi dalla fine dell'ultima terapia anti-HER2.
9. Malattia misurabile valutata dallo sperimentatore sulla base di RECIST versione 1.1.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% misurata mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).

11. Adeguata funzione degli organi e del midollo definita come segue:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    3. Emoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L).
    4. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min come calcolato utilizzando il metodo standard per l'istituto.
    5. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche o < 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale.
    6. Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (< 5,0 × ULN nei partecipanti con metastasi epatiche).
    7. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche).
    8. Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
12. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
13. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
14. Test di gravidanza su siero negativo con una sensibilità di almeno 25 milliUnità internazionali per millilitro di urina (mIU/mL) (a meno che non sia stata eseguita una precedente procedura di sterilizzazione permanente come salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) per le donne in premenopausa e per le donne che hanno subito inizio della menopausa < 12 mesi prima della prima dose di terapia.

Criteri di esclusione:

1. - Precedente chemioterapia o terapia mirata a HER2 per MBC localmente avanzato (è consentito un precedente regime di terapia endocrina per MBC senza concomitante terapia anti-HER2 o radioterapia).
2. Non idoneo al trattamento con T-DXd.
3. Qualsiasi abuso di sostanze o altre condizioni mediche che, a giudizio dello sperimentatore, possano interferire con la partecipazione del paziente o con i risultati dello studio.
4. Pazienti con compressione del midollo spinale, malattia leptomeningea o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive. I partecipanti con metastasi cerebrali clinicamente inattive o metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non necessitano di corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere arruolati nello studio.
5. Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite attiva o precedentemente documentata o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening.

6. Criteri polmonari:

   1. Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc.).
   2. Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) laddove sia documentato o sospetto di coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nel Case Report Form elettronico (eCRF) per i pazienti che sono arruolati nello studio.
   3. Precedente pneumonectomia.
7. Anamnesi medica di infarto miocardico entro 6 mesi prima della registrazione, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica, livelli di troponina compatibili con infarto miocardico come definito secondo le linee guida dell'American College of Cardiologists (ACC), angina instabile o grave aritmia cardiaca che richiede trattamento. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi) in base alla media dell'ECG triplicato di screening a 12 derivazioni.
8. Storia di immunodeficienza primaria attiva, noto virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B attivo (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

9. Pazienti che hanno ricevuto prima dell'inizio del trattamento:

   1. Qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane.
   2. Chemioterapia entro un periodo di tempo inferiore alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento (ad es. < 3 settimane per fluorouracile, doxorubicina, epirubicina o < 1 settimana per chemioterapia settimanale).
   3. Terapia mirata (ad esempio, anticorpi): fino a 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
   4. Terapia endocrina: tamoxifene o inibitore dell'aromatasi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
   5. Radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una radioterapia >25% del midollo osseo non sono idonei indipendentemente da quando è stata somministrata.
   6. Intervento chirurgico maggiore o altra terapia antitumorale non specificata in precedenza entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

   In ogni caso, è obbligatoria la risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche al grado NCI-CTCAE versione 5.0 ≤ 1 (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore) I pazienti possono essere arruolati con tossicità croniche stabili di grado 2 (definite come nessun peggioramento a> grado 2 per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e gestite con un trattamento standard di cura) che lo sperimentatore ritiene correlate alla precedente terapia antitumorale, come: neuropatia o affaticamento indotti dalla chemioterapia e tossicità indotte dall'immunoterapia (ad es. endocrinopatie come ipotiroidismo/ipertiroidismo, diabete di tipo 1, ipoglicemia, insufficienza surrenalica, adrenalite e ipopigmentazione cutanea [vitiligine]).

10. Avere una diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 3 anni prima dell'inclusione, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, malattia in situ trattata in modo curativo, altri tumori solidi trattati in modo curativo e carcinoma mammario controlaterale.
11. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di T-DXd.
12. Precedente trattamento con T-DXd o reazione allergica al trastuzumab.

13. - La paziente è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza entro la durata prevista dello studio, a partire dallo screening e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Pazienti di sesso maschile i cui partner pianificano una gravidanza entro la durata dello studio, a partire dallo screening e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    ✓ Per le donne in premenopausa è necessario un accordo per mantenere l'astinenza completa o utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati non ormonali che comportino un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.

    • Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono contenzioso tubarico bilaterale, sterilizzazione maschile e alcuni dispositivi intrauterini (a condizione che le bobine siano fasciate di rame).
    • In alternativa, due metodi (ad esempio due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale o combinati con estrogeni e progestinici) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento < 1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.

    Le pazienti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dell'arruolamento e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Dovrebbero astenersi dall'allattamento al seno durante questo periodo. La conservazione degli ovuli può essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.

    ✓ Per gli uomini è necessario un accordo per rimanere completamente astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive, e per astenersi dal donare sperma durante lo stesso periodo, come definito di seguito con partner femminili in età fertile o partner femminili in stato di gravidanza, gli uomini devono rimanere astinenti o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per evitare di esporre l'embrione.

    L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

14. Malattia intercorrente incontrollata inclusa infezione incontrollata che richiede antibiotici, antivirali o antimicotici per via endovenosa (IV).
15. Ha abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica/psicologica che possa, a parere dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del paziente allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.