Ekstremer av koronararteriesykdom og normalitet: CAD ekstremer

Kardiovaskulær sykdom (CVD) påfører mye dødelighet og sykelighet over hele verden. Store populasjonsbaserte studier i vestlige kohorter (f. Framingham Heart Study) har dannet grunnlaget for kunnskap om de tradisjonelle risikofaktorene for hjerte- og karsykdommer. Til tross for dette eksisterer det fortsatt store hull i kunnskapen om CVD. Den kliniske gåten med ekstreme spekter av CVD fortsetter å forvirre både klinikere og forskere. Disse inkluderer pasienter uten noen store kardiovaskulære risikofaktorer som utvikler akutte koronare syndromer (ACS) i ung alder. I den andre enden av spekteret er det ikke uvanlig pasienter med "fullt hus" kardiovaskulære risikofaktorer med mindre eller ingen koronarsykdom.

I likhet med fenotypen observert hos pasienter med risikofaktorer med liten koronararteriesykdom, viser dyreflaggermusene unike fenotyper inkludert lang levetid og sannsynligvis redusert åreforkalkning. En studie har vist at dyreflaggermusene er i stand til å ha plakkfrie arterier til tross for at de er på en fettrik diett med høyt plasmakolesterol, som er assosiert med utvikling av åreforkalkning. Patogenesen til aterosklerose har vært knyttet til inflammasomaktivering, et intracellulært multiproteinkompleks som engasjerer seg i medfødt immunforsvar. Et inflammasom består vanligvis av en sensor som oppdager patogener eller faresignaler, en adapter og en effektor som initierer pro-inflammatoriske responser. Avvik i inflammasomer har vært kausalt knyttet til en rekke sykdommer, inkludert virusinfeksjoner, autoimmune, metabolske og nevrodegenerative sykdommer. Imidlertid er ingen effektive behandlingsalternativer etablert så langt. Det er viktig at flere molekylære mekanismer for å undertrykke aktiveringen av inflammasomer, kausalt knyttet til aterosklerose, allerede er identifisert hos flaggermus. Disse inkluderer dempede sensorer og komplementær regulering av effektoren og nedstrøms cytokin, som kan være beskyttende faktorer for åreforkalkning. Disse gjør flaggermus til en utmerket modell for anti-ateroskleroseforskning.

Nylige fremskritt innen teknologi har ført til spennende utviklinger i vår forståelse av utvikling og forebygging av CVD. Bruken av "big data" og "deep learning", fremskritt innen genomikk, metabolomikk, proteomikk har muligheten til å transformere dette feltet. Nyere moderne prospektive populasjonsbaserte studier (f.eks. MURDOCK-studien) har som mål å reklassifisere kardiovaskulær risiko ved å bruke integrerte kliniske og molekylære biosignaturer. Imidlertid er disse studiene først og fremst basert på vestlige befolkninger. Etniske forskjeller i CVD eksisterer, og for tiden i Asia er det mangel på slike avanserte data. Målet med denne studien er dermed å identifisere molekylære og inflammasomiske markører som bidrar til eller er beskyttende mot ACS ved hjelp av enkeltcellesekvensering og multi-omics-tilnærming, og på toppen av det, ved å bruke dyremodeller av flaggermus og mus som sammenligning med mennesker. Genomisk, metabolomikk, proteomikk og scRNA-seq kan forsøke å hjelpe til med å besvare noen av disse spørsmålene og bedre forståelsen av utviklingen av CVD, og ​​potensielt utvikle nye forebyggende og styringsstrategier.

De spesifikke målene for prosjektet er som følger:

Å bruke avansert genomisk, metabolomikk, proteomisk og enkeltcellet RNA-sekvensering (scRNA-seq) analyse for å forstå nye faktorer som påvirker utviklingen av koronararteriesykdom, samt beskyttelse mot koronararteriesykdom

For å vurdere og validere de nye anti-aterosklerotiske mekanismene og faktorene fra flaggermusstudier i humane prøver

For å hjelpe til med utviklingen av nye forebyggende og behandlingsstrategier for koronararteriesykdom.

Studiepopulasjon

Hovedfokus vil være på to pasientgrupper. Gruppe 1-pasienter vil bli rekruttert for å studere de nye faktorene som påvirker utviklingen av koronarsykdom. Dette vil inkludere pasienter med kjent signifikant koronarsykdom, men uten noen vesentlige kardiovaskulære risikofaktorer.

Gruppe 2-pasienter vil bli rekruttert for å studere de nye faktorene som beskytter mot utvikling av CAD. Dette vil inkludere pasienter med høy risiko for å utvikle CAD, men ingen signifikant CAD

en gruppe kontroller vil bli rekruttert (gruppe 3 og gruppe 4) for sammenligning (høy risiko med CAD og lav risiko uten CAD). Deltakere fra gruppe 4 kan hentes fra eksisterende registre/kohorter.

Pasienter vil bli rekruttert fra to kilder:

1. Prospektiv rekruttering fra koronarkateteriseringslab, CT-lab, avdeling eller klinikk
2. Retrospektiv gjennomgang av angiogrammer fra koronar kateteriseringslaboratoriet og CT koronarangiogram

Informert samtykke vil bli innhentet. Dersom pasienten godtar å delta, vil kliniske data bli innhentet fra hans journal. Pasienten vil også bli bedt om å fylle ut et spørreskjema om pasientens demografi, livsstil og medisinske historie etc. Blod vil bli hentet fra pasientene for genetisk, proteomisk og metabolsk screening.

Andre data vil bli samlet inn hvis de er tilgjengelige som en del av rutinemessig omsorg.

1. Demografiske og kliniske kjennetegnsdata
2. Livskvalitet,
3. Grunnleggende blodundersøkelser. Grunnleggende blodundersøkelser inkluderer: FBC, nyrepanel, HbA1c, fastende glukose, LFT, fastende lipider, hs-CRP, ESR, ANA, anti-dsDNA, RF, antikardiolipinantistoffer, homocystein, protein C, protein S, skjoldbruskfunksjonstester, etc.
4. Undersøkelser: EKG, CT, ekko, MR, holter, kjernefysisk avbildning, etc
5. Biobank og WGS
6. Metabolomisk panel

Klinisk oppfølgingsdata:

1. Dødelighetsdata
2. Data for hjerneslag/MI/hjertesvikt/revaskularisering
3. Koronar angiografi og andre undersøkelser som en del av klinisk oppfølging

2. Reinnleggelser 3. Livskvalitet 4. Kostnader 5. Andre kliniske utfall

Disse vil bli hentet fra medisinske journaler eller lokale, sykehus eller nasjonale databaser.