Ekstremer af koronararteriesygdom og normalitet: CAD ekstremer

Hjerte-kar-sygdomme (CVD) påfører meget dødelighed og sygelighed på verdensplan. Store befolkningsbaserede undersøgelser i vestlige kohorter (f. Framingham Heart Study) har dannet grundlaget for viden om de traditionelle risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme. På trods af dette eksisterer der stadig store huller i kendskabet til CVD. Den kliniske gåde med de ekstreme spektrum af CVD fortsætter med at forvirre både klinikere og forskere. Disse omfatter patienter uden nogen større kardiovaskulære risikofaktorer, der udvikler akutte koronare syndromer (ACS) i en ung alder. I den anden ende af spektret er der ikke ualmindeligt patienter med "fuldt hus" kardiovaskulære risikofaktorer med mindre eller ingen koronararteriesygdom.

I lighed med den fænotype, der observeres hos patienter med risikofaktorer med ringe koronararteriesygdom, udviser flagermusene unikke fænotyper, herunder lange levetider og sandsynligvis reduceret åreforkalkning. En undersøgelse har vist, at flagermusene er i stand til at have plakfrie arterier på trods af at de er på en fedtrig diæt med højt plasmakolesterol, som er forbundet med udviklingen af ​​åreforkalkning. Patogenesen af ​​aterosklerose er blevet forbundet med inflammasomaktivering, et intracellulært multi-proteinkompleks, der engagerer sig i medfødt immunforsvar. Et inflammasom består typisk af en sensor, der detekterer patogener eller faresignaler, en adapter og en effektor, der initierer pro-inflammatoriske reaktioner. Afvigelser i inflammasomer er blevet kausalt forbundet med adskillige sygdomme, herunder virale infektioner, autoimmune, metaboliske og neurodegenerative sygdomme. Der er dog indtil videre ikke etableret effektive behandlingsmuligheder. Det er vigtigt, at flere molekylære mekanismer til at undertrykke aktiveringen af ​​inflammasomer, kausalt forbundet med åreforkalkning, allerede er blevet identificeret hos flagermus. Disse omfatter dæmpede sensorer og komplementær regulering af effektoren og nedstrøms cytokin, som kan være beskyttende faktorer for åreforkalkning. Disse gør flagermus til en fremragende model til forskning i anti-aterosklerose.

Nylige fremskridt inden for teknologi har ført til spændende udviklinger i vores forståelse af udvikling og forebyggelse af CVD. Brugen af ​​"big data" og "deep learning", fremskridt inden for genomik, metabolomics, proteomics har mulighed for at transformere dette felt. Nylige moderne prospektive befolkningsbaserede undersøgelser (f. MURDOCK-studiet) sigter mod at omklassificere kardiovaskulær risiko ved hjælp af integrerede kliniske og molekylære biosignaturer. Disse undersøgelser er dog primært baseret på vestlige befolkninger. Etniske forskelle i CVD eksisterer, og i øjeblikket er der mangel på sådanne avancerede data i Asien. Formålet med denne undersøgelse er således at identificere molekylære og inflammasommarkører, der bidrager til eller er beskyttende mod ACS ved hjælp af enkeltcelle sekventering og multi-omics tilgang, og oven i købet ved at bruge dyremodeller af flagermus og mus i sammenligning med mennesker. Genomic, metabolomics, proteomics og scRNA-seq kan forsøge at hjælpe med at besvare nogle af disse spørgsmål og forbedre forståelsen af ​​udviklingen af ​​CVD, potentielt udvikle nye forebyggende og håndteringsstrategier.

De specifikke mål med projektet er som følger:

At bruge avanceret genomisk, metabolomisk, proteomisk og enkeltcellet RNA-sekventering (scRNA-seq) analyse til at forstå nye faktorer, der påvirker udviklingen af ​​koronararteriesygdom, såvel som beskyttelse mod koronararteriesygdom

At vurdere og validere de nye anti-aterosklerotiske mekanismer og faktorer fra flagermusundersøgelser i humane prøver

At hjælpe med udviklingen af ​​nye forebyggende og behandlingsstrategier for koronararteriesygdom.

Studiepopulation

Det primære fokus vil være på to patientgrupper. Gruppe 1-patienter vil blive rekrutteret til at studere de nye faktorer, der påvirker udviklingen af ​​koronararteriesygdom. Dette vil omfatte patienter med kendt signifikant koronararteriesygdom, men uden væsentlige kardiovaskulære risikofaktorer.

Gruppe 2 patienter vil blive rekrutteret til at studere de nye faktorer, der beskytter mod udviklingen af ​​CAD. Dette vil omfatte patienter med høj risiko for at udvikle CAD, men ingen signifikant CAD

en gruppe kontroller vil blive rekrutteret (Gruppe 3 og Gruppe 4) til sammenligning (høj risiko med CAD og lav risiko uden CAD). Deltagere fra gruppe 4 kan fås fra eksisterende registre/kohorter.

Patienter vil blive rekrutteret fra to kilder:

1. Fremadrettet rekruttering fra koronarkateteriseringslaboratoriet, CT-laboratoriet, afdelingen eller klinikken
2. Retrospektiv gennemgang af angiogrammer fra koronar kateteriseringslaboratoriet og CT koronar angiogram

Informeret samtykke vil blive indhentet. Hvis patienten er indforstået med at deltage, vil kliniske data blive indhentet fra hans journal. Patienten vil også blive bedt om at udfylde et spørgeskema om patientens demografi, livsstil og sygehistorie osv. Der vil blive udtaget blod fra patienterne til genetisk, proteomisk og metabolisk screening.

Andre data vil blive indsamlet, hvis de er tilgængelige som led i rutinemæssig behandling.

1. Demografiske og kliniske karakteristika data
2. Livskvalitet,
3. Grundlæggende blodundersøgelser. Grundlæggende blodundersøgelser omfatter: FBC, nyrepanel, HbA1c, fastende glukose, LFT, fastende lipider, hs-CRP, ESR, ANA, anti-dsDNA, RF, anticardiolipin-antistoffer, homocystein, protein C, protein S, test af skjoldbruskkirtelfunktion osv.
4. Undersøgelser: EKG, CT, ekko, MR, holter, nuklear billeddannelse mv
5. Biobanking og WGS
6. Metabolomisk panel

Klinisk opfølgningsdata:

1. Dødelighedsdata
2. Data om slagtilfælde/MI/hjertesvigt/revaskularisering
3. Koronare angiogrammer og andre undersøgelser som led i klinisk opfølgning

2. Genindlæggelser 3. Livskvalitet 4. Omkostninger 5. Andre kliniske udfald

Disse vil blive indhentet fra lægejournaler eller lokale, hospitals- eller nationale databaser.