Extreme der koronaren Herzkrankheit und Normalität: CAD-Extreme

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) führen weltweit zu einer hohen Sterblichkeits- und Morbiditätsrate. Große populationsbasierte Studien in westlichen Kohorten (z. Framingham Heart Study) haben die Grundlagen des Wissens über die traditionellen Risikofaktoren von Herz-Kreislauf-Erkrankungen geschaffen. Trotzdem bestehen noch große Wissenslücken zu CVD. Das klinische Rätsel der extremen Spektren von kardiovaskulären Erkrankungen verwirrt Kliniker und Forscher gleichermaßen. Dazu gehören Patienten ohne größere kardiovaskuläre Risikofaktoren, die in jungen Jahren ein akutes Koronarsyndrom (ACS) entwickeln. Am anderen Ende des Spektrums stehen nicht selten Patienten mit „full house“ kardiovaskulären Risikofaktoren mit geringer oder keiner koronaren Herzkrankheit.

Ähnlich dem Phänotyp, der bei Patienten mit Risikofaktoren mit geringer koronarer Herzkrankheit beobachtet wird, weisen die Tierfledermäuse einzigartige Phänotypen auf, einschließlich langer Lebensdauer und wahrscheinlich reduzierter Atherosklerose. Eine Studie hat gezeigt, dass die tierischen Fledermäuse trotz einer fettreichen Ernährung mit hohem Plasmacholesterin, die mit der Entwicklung von Atherosklerose in Verbindung gebracht werden, Plaque-freie Arterien haben können. Die Pathogenese der Atherosklerose wurde mit der Inflammasom-Aktivierung in Verbindung gebracht, einem intrazellulären Multiproteinkomplex, der an der angeborenen Immunabwehr beteiligt ist. Ein Inflammasom besteht typischerweise aus einem Sensor, der Krankheitserreger oder Gefahrensignale erkennt, einem Adapter und einem Effektor, der entzündungsfördernde Reaktionen auslöst. Aberrationen in Inflammasomen wurden kausal mit zahlreichen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Virusinfektionen, Autoimmun-, Stoffwechsel- und neurodegenerative Erkrankungen. Bisher wurden jedoch keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten etabliert. Wichtig ist, dass bei Fledermäusen bereits mehrere molekulare Mechanismen zur Unterdrückung der Aktivierung von Inflammasomen identifiziert wurden, die kausal mit Arteriosklerose in Verbindung stehen. Dazu gehören gedämpfte Sensoren und eine komplementäre Regulation des Effektors und nachgeschalteter Zytokine, die protektive Faktoren der Atherosklerose sein könnten. Diese machen Fledermäuse zu einem hervorragenden Modell für die Anti-Atherosklerose-Forschung.

Jüngste Fortschritte in der Technologie haben zu aufregenden Entwicklungen in unserem Verständnis der Entwicklung und Prävention von CVD geführt. Die Nutzung von „Big Data“ und „Deep Learning“, Fortschritte in der Genomik, Metabolomik und Proteomik haben die Möglichkeit, dieses Feld zu verändern. Neuere moderne prospektive populationsbasierte Studien (z. Die MURDOCK-Studie) zielen darauf ab, das kardiovaskuläre Risiko mithilfe integrierter klinischer und molekularer Biosignaturen neu zu klassifizieren. Diese Studien basieren jedoch hauptsächlich auf westlichen Bevölkerungsgruppen. Es gibt ethnische Unterschiede bei kardiovaskulären Erkrankungen, und derzeit gibt es in Asien einen Mangel an solchen fortgeschrittenen Daten. Das Ziel dieser Studie ist es daher, molekulare und inflammasomische Marker zu identifizieren, die dazu beitragen oder vor ACS schützen, indem Einzelzellsequenzierung und Multi-Omics-Ansatz verwendet werden und darüber hinaus Tiermodelle von Fledermäusen und Mäusen im Vergleich zum Menschen verwendet werden. Genomik, Metabolomik, Proteomik und scRNA-seq können versuchen, einige dieser Fragen zu beantworten und das Verständnis der Entwicklung von CVD zu verbessern, wodurch möglicherweise neue Präventions- und Behandlungsstrategien entwickelt werden.

Die konkreten Ziele des Projekts sind wie folgt:

Verwendung fortschrittlicher genomischer, metabolomischer, proteomischer und Einzelzell-RNA-Sequenzierungsanalysen (scRNA-seq), um neue Faktoren zu verstehen, die die Entwicklung der koronaren Herzkrankheit beeinflussen, sowie den Schutz vor koronarer Herzkrankheit

Bewertung und Validierung der neuartigen antiatherosklerotischen Mechanismen und Faktoren aus Fledermausstudien in menschlichen Proben

Unterstützung bei der Entwicklung neuartiger Präventions- und Behandlungsstrategien für koronare Herzkrankheiten.

Studienpopulation

Der Schwerpunkt liegt dabei auf zwei Patientengruppen. Patienten der Gruppe 1 werden rekrutiert, um die neuen Faktoren zu untersuchen, die die Entwicklung der koronaren Herzkrankheit beeinflussen. Dazu gehören Patienten mit bekanntermaßen signifikanter koronarer Herzkrankheit, aber ohne signifikante größere kardiovaskuläre Risikofaktoren.

Patienten der Gruppe 2 werden rekrutiert, um die neuartigen Faktoren zu untersuchen, die gegen die Entwicklung von KHK schützen. Dazu gehören Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer KHK, aber ohne signifikante KHK

Zum Vergleich wird eine Kontrollgruppe rekrutiert (Gruppe 3 und Gruppe 4) (hohes Risiko mit KHK und niedriges Risiko ohne KHK). Teilnehmer aus Gruppe 4 können aus bestehenden Registern/Kohorten gewonnen werden.

Patienten werden aus zwei Quellen rekrutiert:

1. Potenzielle Rekrutierung aus dem Koronarkatheterlabor, CT-Labor, der Station oder der Klinik
2. Retrospektive Überprüfung von Angiogrammen aus dem Koronarkatheterlabor und CT-Koronarangiogramm

Eine informierte Zustimmung wird eingeholt. Wenn der Patient mit der Teilnahme einverstanden ist, werden die klinischen Daten aus seinen Krankenakten entnommen. Der Patient muss außerdem einen Fragebogen zu den demografischen Daten, dem Lebensstil und der Krankengeschichte des Patienten usw. ausfüllen. Den Patienten wird Blut für genetische, proteomische und metabolische Screenings entnommen.

Andere Daten werden, sofern verfügbar, im Rahmen der routinemäßigen Versorgung erhoben.

1. Daten zu demografischen und klinischen Merkmalen
2. Lebensqualität,
3. Grundlegende Blutuntersuchungen. Zu den grundlegenden Blutuntersuchungen gehören: FBC, Nierenpanel, HbA1c, Nüchternglukose, LFT, Nüchternlipide, hs-CRP, BSG, ANA, Anti-dsDNA, RF, Anticardiolipin-Antikörper, Homocystein, Protein C, Protein S, Schilddrüsenfunktionstests usw
4. Untersuchungen: EKG, CT, Echo, MRT, Holter, Nuklearbildgebung etc
5. Biobanking und WGS
6. Metabolomisches Panel

Klinische Follow-up-Daten:

1. Sterblichkeitsdaten
2. Schlaganfall/MI/Herzinsuffizienz/Revaskularisationsdaten
3. Koronarangiogramme und andere Untersuchungen im Rahmen der klinischen Nachsorge

2. Wiederaufnahmen 3. Lebensqualität 4. Kosten 5. Andere klinische Ergebnisse

Diese werden aus Krankenakten oder lokalen, Krankenhaus- oder nationalen Datenbanken bezogen.