Extremer av kranskärlssjukdom och normalitet: CAD extremer

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) medför mycket dödlighet och sjuklighet över hela världen. Stora befolkningsbaserade studier i västerländska kohorter (t.ex. Framingham Heart Study) har lagt grunden till kunskap om de traditionella riskfaktorerna för hjärt-kärlsjukdom. Trots detta finns det fortfarande stora luckor i kunskapen om CVD. Den kliniska gåtan med extrema spektrum av CVD fortsätter att förbrylla både kliniker och forskare. Dessa inkluderar patienter utan några större kardiovaskulära riskfaktorer som utvecklar akuta kranskärlssyndrom (ACS) i unga år. I andra änden av spektrumet finns det inte ovanligt patienter med "full-house" kardiovaskulära riskfaktorer med mindre eller ingen kranskärlssjukdom.

I likhet med den fenotyp som observerats hos patienter med riskfaktorer med liten kranskärlssjukdom, uppvisar djurfladdermössen unika fenotyper inklusive lång livslängd och sannolikt minskad åderförkalkning. En studie har visat att djurfladdermössen kan ha plackfria artärer trots att de går på en fettrik kost med högt plasmakolesterol, vilket är associerat med utvecklingen av åderförkalkning. Patogenesen av ateroskleros har kopplats till inflammasomaktivering, ett intracellulärt multiproteinkomplex som engagerar sig i medfödda immunförsvar. En inflammasom består vanligtvis av en sensor som upptäcker patogener eller farosignaler, en adapter och en effektor som initierar pro-inflammatoriska svar. Avvikelser i inflammasomer har kausalt kopplats till många sjukdomar, inklusive virusinfektioner, autoimmuna, metabola och neurodegenerativa sjukdomar. Men hittills har inga effektiva behandlingsalternativ etablerats. Viktigt är att flera molekylära mekanismer för att undertrycka aktiveringen av inflammasomer, kausalt kopplade till ateroskleros, redan har identifierats hos fladdermöss. Dessa inkluderar dämpade sensorer och komplementär reglering av effektorn och nedströms cytokin, vilket kan vara skyddande faktorer för åderförkalkning. Dessa gör fladdermöss till en utmärkt modell för forskning mot ateroskleros.

Nya tekniska framsteg har lett till spännande utvecklingar i vår förståelse för utveckling och förebyggande av hjärt-kärlsjukdom. Användningen av "big data" och "deep learning", framsteg inom genomik, metabolomics, proteomics har möjligheten att omvandla detta område. Nyligen moderna prospektiva befolkningsbaserade studier (t.ex. MURDOCK-studien) syftar till att omklassificera kardiovaskulär risk med hjälp av integrerade kliniska och molekylära biosignaturer. Dessa studier är dock främst baserade på västerländska befolkningar. Etniska skillnader i hjärt-kärlsjukdom finns och för närvarande i Asien finns det en brist på sådana avancerade data. Syftet med denna studie är således att identifiera molekylära och inflammasommarkörer som bidrar till eller är skyddande mot ACS genom att använda encellssekvensering och multi-omics-metod, och dessutom använda djurmodeller av fladdermöss och möss som jämförelse med människor. Genomic, metabolomics, proteomics och scRNA-seq kan försöka hjälpa till att besvara några av dessa frågor och förbättra förståelsen för utvecklingen av CVD, potentiellt utveckla nya förebyggande och hanteringsstrategier.

De specifika målen för projektet är följande:

Att använda avancerad genomisk, metabolomik, proteomisk och encellig RNA-sekvensering (scRNA-seq) analys för att förstå nya faktorer som påverkar utvecklingen av kranskärlssjukdom, såväl som skydd mot kranskärlssjukdom

Att bedöma och validera de nya anti-aterosklerotiska mekanismerna och faktorerna från fladdermusstudier i humana prover

Att hjälpa till med utvecklingen av nya förebyggande och behandlingsstrategier för kranskärlssjukdom.

Studera befolkning

Det primära fokus kommer att ligga på två patientgrupper. Patienter i grupp 1 kommer att rekryteras för att studera de nya faktorerna som påverkar utvecklingen av kranskärlssjukdom. Detta kommer att inkludera patienter med känd signifikant kranskärlssjukdom men utan några betydande kardiovaskulära riskfaktorer.

Patienter i grupp 2 kommer att rekryteras för att studera de nya faktorerna som skyddar mot utvecklingen av CAD. Detta kommer att inkludera patienter med hög risk att utveckla CAD men ingen signifikant CAD

en grupp kontroller kommer att rekryteras (Grupp 3 och Grupp 4) för jämförelse (hög risk med CAD och låg risk utan CAD). Deltagare från grupp 4 kan erhållas från befintliga register/kohorter.

Patienter kommer att rekryteras från två källor:

1. Prospektiv rekrytering från koronarkateteriseringslabb, CT-labb, avdelning eller klinik
2. Retrospektiv granskning av angiogram från koronarkateteriseringslaboratoriet och CT koronarangiogram

Informerat samtycke kommer att erhållas. Om patienten accepterar att delta kommer kliniska data att hämtas från hans journal. Patienten kommer också att behöva fylla i ett frågeformulär om patientens demografi, livsstil och medicinska historia etc. Blod kommer att erhållas från patienterna för genetisk, proteomisk och metabolisk screening.

Övriga data kommer att samlas in om de är tillgängliga som en del av rutinvården.

1. Data för demografiska och kliniska egenskaper
2. Livskvalité,
3. Grundläggande blodundersökningar. Grundläggande blodundersökningar inkluderar: FBC, njurpanel, HbA1c, fasteglukos, LFT, fastande lipider, hs-CRP, ESR, ANA, anti-dsDNA, RF, antikardiolipinantikroppar, homocystein, protein C, protein S, sköldkörtelfunktionstester, etc.
4. Utredningar: EKG, CT, Echo, MRI, holter, nukleär bildbehandling m.m
5. Biobanking och WGS
6. Metabolomisk panel

Klinisk uppföljningsdata:

1. Dödlighetsdata
2. Stroke/MI/hjärtsvikt/revaskulariseringsdata
3. Koronarangiogram och andra undersökningar som en del av klinisk uppföljning

2. Återinläggningar 3. Livskvalitet 4. Kostnader 5. Andra kliniska utfall

Dessa kommer att erhållas från medicinska journaler eller lokala, sjukhus eller nationella databaser.