Extrémy ischemické choroby srdeční a normalita: Extrémy CAD

Kardiovaskulární onemocnění (CVD) způsobuje celosvětově velkou úmrtnost a morbiditu. Velké populační studie v západních kohortách (např. Framingham Heart Study) vytvořily základy znalostí o tradičních rizikových faktorech kardiovaskulárních onemocnění. Navzdory tomu stále existují velké mezery ve znalostech KVO. Klinický hlavolam o extrémech spekter CVD nadále mate klinické i výzkumné pracovníky. Patří mezi ně pacienti bez významných kardiovaskulárních rizikových faktorů s rozvojem akutních koronárních syndromů (AKS) v mladém věku. Na druhém konci spektra nejsou vzácně pacienti s „full-house“ kardiovaskulárními rizikovými faktory s menším nebo žádným onemocněním koronárních tepen.

Podobně jako fenotyp pozorovaný u pacientů s rizikovými faktory s malým onemocněním koronárních tepen vykazují netopýři jedinečné fenotypy včetně dlouhé délky života a pravděpodobně snížené aterosklerózy. Studie ukázala, že netopýři jsou schopni mít tepny bez plaku, přestože jsou na dietě s vysokým obsahem tuků s vysokým cholesterolem v plazmě, což je spojeno s rozvojem aterosklerózy. Patogeneze aterosklerózy je spojena s aktivací zánětu, intracelulárních multiproteinových komplexů, které se podílejí na vrozené imunitní obraně. Inflammasom se typicky skládá ze senzoru, který detekuje patogeny nebo nebezpečné signály, adaptéru a efektoru, který spouští prozánětlivé reakce. Aberace v inflammasomech byly kauzálně spojeny s řadou onemocnění, včetně virových infekcí, autoimunitních, metabolických a neurodegenerativních onemocnění. Dosud však nebyly stanoveny žádné účinné možnosti léčby. Důležité je, že u netopýrů již bylo identifikováno mnohočetné molekulární mechanismy potlačující aktivaci zánětů, kauzálně spojené s aterosklerózou. Patří mezi ně tlumené senzory a komplementární regulace efektoru a downstream cytokinu, které by mohly být ochrannými faktory aterosklerózy. Díky tomu jsou netopýři vynikajícím modelem pro výzkum antiaterosklerózy.

Nedávný pokrok v technologii vedl k vzrušujícímu vývoji v našem chápání vývoje a prevence KVO. Využití „big data“ a „deep learning“, pokroky v genomice, metabolomice, proteomice mají možnost transformovat tento obor. Nedávné moderní prospektivní populační studie (např. Studie MURDOCK) si klade za cíl reklasifikovat kardiovaskulární riziko pomocí integrovaných klinických a molekulárních biologických signatur. Tyto studie jsou však založeny především na západních populacích. Etnické rozdíly v KVO existují a v současné době je v Asii takových pokročilých dat nedostatek. Cílem této studie je tedy identifikovat molekulární a zánětlivé markery, které přispívají nebo jsou protektivní proti ACS pomocí jednobuněčného sekvenování a multi-omického přístupu, a navíc pomocí zvířecích modelů netopýrů a myší jako srovnání s lidmi. Genomika, metabolomika, proteomika a scRNA-seq se mohou snažit pomoci zodpovědět některé z těchto otázek a lépe porozumět vývoji CVD, případně vyvinout nové preventivní a řídící strategie.

Konkrétní cíle projektu jsou následující:

Používat pokročilou genomickou, metabolomickou, proteomickou a jednobuněčnou analýzu sekvenování RNA (scRNA-seq) k pochopení nových faktorů ovlivňujících rozvoj onemocnění koronárních tepen, stejně jako ochranu proti onemocnění koronárních tepen

Vyhodnotit a ověřit nové antiaterosklerotické mechanismy a faktory ze studií netopýrů na lidských vzorcích

Pomoci při vývoji nových preventivních a léčebných strategií pro onemocnění koronárních tepen.

Studijní populace

Primární důraz bude kladen na dvě skupiny pacientů. Pacienti skupiny 1 budou přijati ke studiu nových faktorů ovlivňujících rozvoj onemocnění koronárních tepen. To bude zahrnovat pacienty se známým významným onemocněním koronárních tepen, ale bez jakýchkoli významných významných kardiovaskulárních rizikových faktorů.

Pacienti skupiny 2 budou přijati ke studiu nových faktorů chránících proti rozvoji CAD. To bude zahrnovat pacienty s vysokým rizikem rozvoje CAD, ale bez významné CAD

bude vybrána skupina kontrol (skupina 3 a skupina 4) pro srovnání (vysoké riziko s ICHS a nízké riziko bez ICHS). Účastníky ze skupiny 4 lze získat ze stávajících registrů/kohort.

Pacienti budou získáváni ze dvou zdrojů:

1. Prospektivní nábor z koronární katetrizační laboratoře, CT laboratoře, oddělení nebo kliniky
2. Retrospektivní přehled angiogramů z koronární katetrizační laboratoře a CT koronárního angiogramu

Bude získán informovaný souhlas. Pokud pacient souhlasí s účastí, klinické údaje budou získány z jeho zdravotní dokumentace. Pacient bude také muset vyplnit dotazník o pacientově demografii, životním stylu a anamnéze atd. Pacientům bude odebrána krev pro genetický, proteomický a metabolický screening.

Další údaje budou shromažďovány, pokud jsou k dispozici jako součást běžné péče.

1. Údaje o demografických a klinických charakteristikách
2. Kvalita života,
3. Základní krevní vyšetření. Základní krevní vyšetření zahrnují: FBC, renální panel, HbA1c, glukózu nalačno, LFT, lipidy nalačno, hs-CRP, ESR, ANA, anti-dsDNA, RF, antikardiolipinové protilátky, homocystein, protein C, protein S, testy funkce štítné žlázy atd.
4. Vyšetření: EKG, CT, Echo, MRI, holter, nukleární zobrazování atd
5. Biobanking a WGS
6. Metabolomický panel

Údaje z klinického sledování:

1. Údaje o úmrtnosti
2. Údaje o mrtvici/IM/srdečním selhání/revaskularizaci
3. Koronární angiogramy a další vyšetření jako součást klinického sledování

2. Readmise 3. Kvalita života 4. Náklady 5. Další klinické výsledky

Ty budou získány z lékařských záznamů nebo místních, nemocničních nebo národních databází.