Studie av sikkerhet og effekt av ALT-100mAb hos deltakere med moderat/alvorlig ARDS

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert for denne studien, må en deltaker oppfylle alle følgende kriterier:

1. Innlagt på sykehus (eller dokumentasjon på en plan for innleggelse på sykehus hvis pasienten er på akuttmottak) mann eller ikke-gravid kvinne 18 år og eldre på tidspunktet for innmelding.
2. Deltaker (eller LAR) er i stand til og villig til å gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av studiekrav og begrensninger oppført i samtykkeskjemaet.

3. Deltakeren har en diagnose av moderat eller alvorlig ARDS:

   En deltaker med en diagnose av moderat eller alvorlig ARDS i henhold til Berlin-definisjonen av ARDS:

   1. Akutt utbrudd av respirasjonssvikt innen 1 uke etter en kjent klinisk fornærmelse eller nye eller forverrede luftveissymptomer.
   2. Respirasjonssvikt assosiert med kjente ARDS-risikofaktorer og ikke fullt ut forklart av verken hjertesvikt eller væskeoverbelastning (en objektiv vurdering av hjertesvikt eller væskeoverbelastning er nødvendig hvis ingen risikofaktorer for ARDS er tilstede).
   3. Radiologiske abnormiteter på røntgen av thorax eller computertomografi (CT), dvs. bilaterale opasiteter som ikke er fullt ut forklart av effusjoner, knuter, masser eller lobar/lungekollaps.
   4. Hypoksemi:

   Jeg. Moderat ARDS: PaO2/FiO2 mer enn 100 mmHg (mer enn 13,3 kPa) til 200 mmHg og under (26,6 kPa og lavere) med PEEP 5 cmH2O og over, eller imputert SpO2/FiO2-ekvivalent.

   ii. Alvorlig ARDS: PaO2/FiO2 100 mmHg og under (13,3 kPa og lavere) med PEEP 5 cmH2O og over.

   ELLER Deltaker presenterer med akutt respirasjonssvikt som er fenotypisk lik ARDS i en setting som viser klinisk risiko for ARDS, enten de oppfyller Berlin-kriteriene eller ikke, og krever oppvarmet og fuktet HFNC 30 L/min og over og 100 prosent FiO2, eller NIPPV (dvs. , BiPAP/CPAP) for hypoksemi.

   ELLER Deltakeren har akutt respirasjonssvikt som er fenotypisk lik ARDS i en setting som demonstrerer klinisk risiko for ARDS, oppfyller ikke Berlin-kriteriene og behandles først med 12 sammenhengende timer og over med HFNO ved bruk av gassstrøm på 40 l/min og over eller behandlet med ikke-invasiv ventilasjon (NIV), og har en PEEP på 5 cm og over H2O og PaO2/FIO2 under 300 mm Hg.

4. Administrering av studiebehandling må planlegges å finne sted innen 12 timer etter deltakerens moderate eller alvorlige ARDS-diagnose og innen 4 timer etter oppstart av MV (i tilfelle av individer som krever umiddelbar MV).
5. Kvinner må være ikke-gravide og ikke-ammende, og enten kirurgisk sterile (f.eks tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi), eller bruke svært effektiv prevensjonsmetode (orale p-piller [OCPs], langtidsvirkende implanterbare hormoner, injiserbare hormoner, en vaginal ring eller en intrauterin enhet [IUD]) fra screening til studien er fullført eller være postmenopausal i 12 måneder og oppover. Postmenopausal status vil bli bekreftet gjennom testing av follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer ved screening for amenoreiske kvinnelige deltakere, men resultatet er ikke nødvendig før påmelding. Kvinnelige deltakere hvis eneste partner har gjennomgått en vasektomi, og kvinnelige deltakere som avstår fra heterofile samleie som en del av sin vanlige livsstil vil også være kvalifisert for deltakelse.
6. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest ved screening og innleggelse og være villige til å ta ytterligere graviditetstester etter behov gjennom hele studien.
7. Hannene må være kirurgisk sterile (mer enn 30 dager siden vasektomi uten levedyktig sperm), abstinente, eller hvis han er engasjert i seksuelle forhold med en WOCBP, må partneren hans være kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller bruke en akseptabel, svært effektiv prevensjonsmetode fra screening til studien er fullført, inkludert oppfølgingsperioden. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer bruk av kondom og bruk av et effektivt prevensjonsmiddel for den kvinnelige partneren (WOCBP) som inkluderer: OCP, langtidsvirkende implanterbare hormoner, injiserbare hormoner, en vaginal ring eller en spiral. Mannlige deltakere hvis kvinnelige partner er postmenopausal, og deltakere som avstår fra heteroseksuelle samleie som en del av sin vanlige livsstil vil også være kvalifisert.
8. Mannlige deltakere må godta å avstå fra å donere sæd fra screening til studien er fullført, inkludert oppfølgingsperioden, i minst 60 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
9. Deltakeren er villig og i stand til å gjennomgå alle studieprosedyrer og delta på de planlagte oppfølgingsbesøkene per protokoll.

Ekskluderingskriterier:

En deltaker som oppfyller noen av følgende kriterier må ekskluderes fra studien:

1. Deltakere med ARDS som følge av COVID-19-infeksjon.
2. Deltakere som trenger umiddelbar MV som har blitt intubert og på MV i mer enn 4 timer før planlagt administrasjon av studiebehandling på dag 1
3. Døende deltaker forventet ikke å overleve mer 24 timer, etter etterforskerens mening.
4. Bruk av ekstrakorporeal livsstøtte (f.eks. ECMO) eller, etter etterforskerens oppfatning, er det stor sannsynlighet for at ekstrakorporal livstøtte vil bli igangsatt innen 48 timer etter randomisering.
5. Deltakeren har en underliggende klinisk tilstand der det, etter utrederens oppfatning, ville være usannsynlig at deltakeren ville være i stand til å slippe ventilasjon, f.eks. kronisk progressiv nevromuskulær eller respiratorisk sykdom.
6. Alvorlig kronisk luftveissykdom (f.eks. kjent kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], pulmonal arteriell hypertensjon [PAH], idiopatisk lungefibrose [IPF], interstitiell lungesykdom [ILD]) som krever supplerende oksygenbehandling eller MV pre-hospitalisering (f.eks. til ARDS-diagnose).
7. Bevis på livstruende dysrytmi (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer) eller hjertestans ved presentasjon.
8. Bevis på ny eller eksisterende dekompensert hjertesvikt.
9. Absolutt nøytrofiltall mindre enn 1000 per mm3.
10. Blodplateantall mindre enn 50 000 per mm3.
11. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) mer enn 5 × ULN.
12. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) mindre enn 30 ml/min/1,73 m2 (basert på MDRD-ligningen) eller krever hemofiltrering eller dialyse.

13. Kjent eller mistenkt aktiv og ubehandlet tuberkulose (TB), HIV, hepatitt B eller C-infeksjon.

    Merk: Resultater av tuberkulose, hepatitt B og C og HIV-tester er ikke påkrevd før påmelding hvis det ikke er mistanke om aktiv infeksjon.

14. Kjent historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære, humane eller humaniserte antistoffer, fusjonsproteiner, ALT-100 hjelpestoffer, eller en historie med medikament eller annen allergi, inkludert alvorlig allergisk reaksjon som etter etterforskeren eller MM mener , kontraindiserer deltakerdeltakelse.

15. Bruk av immunmodulerende biologiske (f.eks. anti-IL-1, anti-IL-6R, anti-TNF, inhibitorer av komplementsignalering), celleterapier (f.eks. mesenkymale stamceller) eller småmolekylære Janus kinase (JAK) hemmere innen de siste 7 dagene eller innen 5 halveringstider (det som er lengst), eller planlagt bruk av noen av disse midlene fra screening til dag 60 av studien, med mindre godkjent av MM. Følgende vil være tillatt/ikke tillatt som angitt:

    1. Immunmodulerende biologiske midler for behandling av COVID-19 er utelukket og bør ikke brukes før dag 60 med mindre det er diskutert med MM. Andre ikke-biologiske immunmodulatorer (ikke-JAK-hemmere), f.eks. medisiner for tidligere transplantasjon, eller DMARDS, hvis på en stabil dose i 8 uker og over er tillatt.
    2. Pågående kronisk (4 uker og oppover) bruk av kortikosteroider mer enn 10 mg/dag prednison eller tilsvarende på randomiseringstidspunktet er forbudt. En kortikosteroiddose som er trappet ned til 10 mg eller mindre innen 14 dager etter randomisering er også forbudt.

16. Deltakere som har sirkulasjonssjokk som krever vasopressorer ved randomisering eller innen 24 timer før randomisering vil bli ekskludert fra studiedeltakelse.

    Deltakere som opptrer ved screening med ARDS og septisk sjokk kan bli registrert hvis deltakeren er på én vasopressor eller, hvis på 2 vasopressorer, hvis Levofed (noradrenalin) dose er 1 mikrogram/kg/min eller mindre.

    Deltakere med ARDS og septisk sjokk som er på 3 eller høyere vasopressorer, dvs. Vasopressin, Levofed (noradrenalin), Neosynefrin (fenelephrin), er ekskludert fra studiedeltakelse.

    Deltakere med ARDS og septisk sjokk som er på 2 vasopressorer hvor Levofed-dosen er mer enn 1 mikrogram/kg/min ekskluderes fra studiedeltakelse.

17. Deltakelse i en klinisk forskningsstudie som evaluerer en annen IP eller terapi innen 3 måneder og mindre enn 5 halveringstider av IP før screeningbesøket.
18. Eventuelle funn av fysiske undersøkelser og/eller historie med annen sykdom, samtidige medisiner eller nylige levende vaksiner som, etter etterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ytterligere risiko for deltakeren ved deres deltakelse i studere.
19. Administrerte en levende vaksine innen 14 dager før IP-administrering og gjennom hele studiens varighet.