Studio sulla sicurezza e l'efficacia di ALT-100mAb nei partecipanti con ARDS moderata/grave

Criterio di inclusione:

Per essere idoneo a questo studio, un partecipante deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Ricoverato in ospedale (o documentazione di un piano di ricovero in ospedale se il paziente si trova in un pronto soccorso) maschio o femmina non incinta di età pari o superiore a 18 anni al momento dell'arruolamento.
2. Il partecipante (o LAR) è in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni dello studio elencati nel modulo di consenso.

3. Il partecipante ha una diagnosi di ARDS moderata o grave:

   Un partecipante con una diagnosi di ARDS moderata o grave secondo la definizione di Berlino di ARDS:

   1. Insorgenza acuta di insufficienza respiratoria entro 1 settimana da un insulto clinico noto o sintomi respiratori nuovi o in peggioramento.
   2. Insufficienza respiratoria associata a fattori di rischio ARDS noti e non completamente spiegata da insufficienza cardiaca o sovraccarico di fluidi (è necessaria una valutazione obiettiva dell'insufficienza cardiaca o del sovraccarico di fluidi se non sono presenti fattori di rischio per ARDS).
   3. Anomalie radiologiche alla radiografia del torace o alla tomografia computerizzata (TC), cioè opacità bilaterali che non sono completamente spiegate da versamenti, noduli, masse o collasso lobare/polmonare.
   4. Ipossiemia:

   io. ARDS moderata: PaO2/FiO2 superiore a 100 mmHg (superiore a 13,3 kPa) a 200 mmHg e inferiore (26,6 kPa e inferiore) con PEEP pari o superiore a 5 cmH2O o SpO2/FiO2 equivalente imputato.

   ii. ARDS grave: PaO2/FiO2 100 mmHg e inferiore (13,3 kPa e inferiore) con PEEP 5 cmH2O e superiore.

   OPPURE Il partecipante presenta insufficienza respiratoria acuta fenotipicamente simile all'ARDS in un contesto che dimostra un rischio clinico per ARDS, indipendentemente dal fatto che soddisfi o meno i criteri di Berlino, e che richieda HFNC riscaldato e umidificato 30 L/min e superiore e FiO2 al 100%, o NIPPV (ovvero , BiPAP/CPAP) per l'ipossiemia.

   OPPURE Il partecipante presenta un'insufficienza respiratoria acuta fenotipicamente simile all'ARDS in un ambiente che dimostra un rischio clinico per ARDS, non soddisfa i criteri di Berlino e viene inizialmente trattato per 12 ore continue e oltre con HFNO utilizzando un flusso di gas di 40 L/min e superiore o trattato con ventilazione non invasiva (NIV) e ha una PEEP di 5 cm e superiore H2O e PaO2/FIO2 inferiore a 300 mm Hg.

4. La somministrazione del trattamento in studio deve essere pianificata entro 12 ore dalla diagnosi di ARDS moderata o grave del partecipante ed entro 4 ore dall'inizio della MV (nel caso di soggetti che richiedono MV immediata).
5. Le femmine devono essere non gravide e non in allattamento, e chirurgicamente sterili (p. es., occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (pillole contraccettive orali [OCP], ormoni impiantabili a lunga durata d'azione, ormoni iniettabili, un anello vaginale o un dispositivo intrauterino [IUD]) dallo screening fino al completamento dello studio o essere in post-menopausa da 12 mesi e oltre. Lo stato post-menopausa sarà confermato attraverso il test dei livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) allo screening per le partecipanti di sesso femminile amenorroiche, ma il risultato non è richiesto prima dell'arruolamento. Saranno ammissibili alla partecipazione anche le partecipanti di sesso femminile il cui unico partner ha subito una vasectomia e le partecipanti di sesso femminile che sono astinenti dai rapporti eterosessuali come parte del loro stile di vita abituale.
6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al ricovero ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza come richiesto durante lo studio.
7. I maschi devono essere chirurgicamente sterili (più di 30 giorni dalla vasectomia senza sperma vitale), astinenti, o se impegnati in rapporti sessuali con un WOCBP il suo partner deve essere chirurgicamente sterile (p. es., occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) o utilizzando un metodo contraccettivo accettabile e altamente efficace dallo screening fino al completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up. Metodi contraccettivi accettabili includono l'uso di preservativi e l'uso di un contraccettivo efficace per la partner femminile (WOCBP) che includa: OCP, ormoni impiantabili a lunga durata d'azione, ormoni iniettabili, un anello vaginale o uno IUD. Saranno ammissibili anche i partecipanti di sesso maschile la cui partner femminile è in post-menopausa e i partecipanti che sono astinenti dai rapporti eterosessuali come parte del loro stile di vita abituale.
8. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal donare sperma dallo screening fino al completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up, per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. - Il partecipante è disposto e in grado di sottoporsi a tutte le procedure dello studio e partecipare alle visite di follow-up programmate secondo il protocollo.

Criteri di esclusione:

Un partecipante che soddisfi uno dei seguenti criteri deve essere escluso dallo studio:

1. Partecipanti con ARDS conseguente all'infezione da COVID-19.
2. - Partecipanti che richiedono MV immediato che sono stati intubati e in MV per più di 4 ore prima della somministrazione pianificata del trattamento in studio il Giorno 1
3. Il partecipante moribondo non dovrebbe sopravvivere più di 24 ore, secondo il parere dell'investigatore.
4. Uso di supporto vitale extracorporeo (ad es. ECMO) o, secondo l'opinione dello sperimentatore, esiste un'alta probabilità che il supporto vitale extracorporeo venga avviato entro 48 ore dalla randomizzazione.
5. - Il partecipante ha una condizione clinica sottostante in cui, secondo l'opinione dello sperimentatore, sarebbe improbabile che il partecipante possa uscire dalla ventilazione, ad es. Malattia neuromuscolare o respiratoria progressiva cronica.
6. Malattia respiratoria cronica grave (p. es., broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] nota, ipertensione arteriosa polmonare [PAH], fibrosi polmonare idiopatica [IPF], malattia polmonare interstiziale [ILD]) che richiedono ossigenoterapia supplementare o pre-ospedalizzazione MV (p. es., precedente alla diagnosi di ARDS).
7. Evidenza di aritmia potenzialmente letale (p. es., tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco alla presentazione.
8. Evidenza di insufficienza cardiaca scompensata nuova o preesistente.
9. Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1000 per mm3.
10. Conta piastrinica inferiore a 50000 per mm3.
11. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiore a 5 × ULN.
12. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 ml/min/1,73 m2 (basato sull'equazione MDRD) o che richiedono emofiltrazione o dialisi.

13. Tubercolosi attiva nota o sospetta e non trattata (TBC), HIV, infezione da epatite B o C.

    Nota: i risultati dei test per tubercolosi, epatite B e C e HIV non sono richiesti prima dell'arruolamento se non vi è alcun sospetto di infezione attiva.

14. Anamnesi nota di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati, proteine ​​di fusione, eccipienti ALT-100 o anamnesi di allergia a farmaci o altra allergia inclusa grave reazione allergica che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di MM , controindica la partecipazione dei partecipanti.

15. Uso di qualsiasi farmaco biologico immunomodulatore (p. es., anti-IL-1, anti-IL-6R, anti-TNF, inibitori della segnalazione del complemento), terapie cellulari (p. es., cellule staminali mesenchimali) o inibitori della piccola molecola Janus chinasi (JAK) all'interno negli ultimi 7 giorni o entro 5 emivite (qualunque sia il più lungo), o l'uso pianificato di uno qualsiasi di questi agenti dallo screening fino al giorno 60 dello studio, salvo approvazione da parte del MM. Saranno consentiti/non consentiti come indicato:

    1. I farmaci biologici immunomodulatori per il trattamento di COVID-19 sono esclusi e non devono essere utilizzati fino al giorno 60 se non discussi con il MM. Sono consentiti altri immunomodulatori non biologici (inibitori non JAK), ad es. medicinali per precedenti trapianti o DMARDS, se in dose stabile per 8 settimane e oltre.
    2. È vietato l'uso cronico in corso (4 settimane e oltre) di corticosteroidi con più di 10 mg/die di prednisone o equivalente al momento della randomizzazione. È vietata anche una dose di corticosteroidi ridotta a 10 mg o meno entro 14 giorni dalla randomizzazione.

16. I partecipanti che hanno uno shock circolatorio che richiede vasopressori alla randomizzazione o entro 24 ore prima della randomizzazione saranno esclusi dalla partecipazione allo studio.

    I partecipanti che si presentano allo screening con ARDS e shock settico possono essere arruolati se il partecipante assume un vasopressore o, se assume 2 vasopressori, se la dose di Levofed (norepinefrina) è pari o inferiore a 1 microgrammo/kg/min.

    I partecipanti con ARDS e shock settico che sono su 3 e oltre vasopressori cioè, Vasopressina, Levofed (norepinefrina), Neosynephrine (phenelephreine), allo screening sono esclusi dalla partecipazione allo studio.

    I partecipanti con ARDS e shock settico che assumono 2 vasopressori in cui la dose di Levofed è superiore a 1 microgrammo/kg/min sono esclusi dalla partecipazione allo studio.

17. Partecipazione a uno studio di ricerca clinica che valuta un altro IP o terapia entro 3 mesi e meno di 5 emivite dell'IP prima della visita di screening.
18. Eventuali risultati dell'esame fisico e/o anamnesi di qualsiasi altra malattia, farmaci concomitanti o vaccini vivi recenti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il partecipante a causa della sua partecipazione allo studio.
19. Somministrato un vaccino vivo entro 14 giorni prima della somministrazione dell'IP e per tutta la durata dello studio.