Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von ALT-100mAb bei Teilnehmern mit mittelschwerem/schwerem ARDS

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss ein Teilnehmer alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Krankenhausaufenthalt (oder Dokumentation eines Plans zur Krankenhauseinweisung, wenn sich der Patient in einer Notaufnahme befindet) männlicher oder nicht schwangerer weiblicher Mann, der zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 18 Jahre alt ist.
2. Der Teilnehmer (oder LAR) ist in der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Studienanforderungen und -beschränkungen umfasst.

3. Der Teilnehmer hat die Diagnose eines mittelschweren oder schweren ARDS:

   Ein Teilnehmer mit der Diagnose mittelschweres oder schweres ARDS gemäß der Berliner ARDS-Definition:

   1. Akuter Beginn einer Atemwegsinsuffizienz innerhalb einer Woche nach einer bekannten klinischen Beeinträchtigung oder neuen oder sich verschlimmernden Atemwegssymptomen.
   2. Atemversagen, das mit bekannten ARDS-Risikofaktoren verbunden ist und weder durch Herzversagen noch durch Flüssigkeitsüberladung vollständig erklärt werden kann (eine objektive Beurteilung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsüberladung ist erforderlich, wenn keine Risikofaktoren für ARDS vorliegen).
   3. Radiologische Anomalien im Röntgenthorax oder in der Computertomographie (CT), d. h. beidseitige Trübungen, die nicht vollständig durch Ergüsse, Knötchen, Raumforderungen oder Lappen-/Lungenkollaps erklärt werden können.
   4. Hypoxämie:

   ich. Moderates ARDS: PaO2/FiO2 über 100 mmHg (mehr als 13,3 kPa) bis 200 mmHg und darunter (26,6 kPa und darunter) mit PEEP 5 cmH2O und mehr oder unterstelltes SpO2/FiO2-Äquivalent.

   ii. Schweres ARDS: PaO2/FiO2 100 mmHg und darunter (13,3 kPa und darunter) mit PEEP 5 cmH2O und mehr.

   ODER Der Teilnehmer leidet an akutem Atemversagen, das phänotypisch dem ARDS ähnelt, in einer Umgebung, die ein klinisches Risiko für ARDS zeigt, unabhängig davon, ob er die Berlin-Kriterien erfüllt oder nicht, und erfordert beheiztes und befeuchtetes HFNC 30 l/min und mehr und 100 Prozent FiO2 oder NIPPV (d. h , BiPAP/CPAP) bei Hypoxämie.

   ODER Der Teilnehmer leidet an einem akuten Atemversagen, das phänotypisch dem ARDS ähnelt, in einem Umfeld, das ein klinisches Risiko für ARDS zeigt, erfüllt nicht die Berlin-Kriterien und wurde zunächst mindestens 12 Stunden lang ununterbrochen mit HFNO unter Verwendung eines Gasflusses von 40 l/min und mehr behandelt oder behandelt mit nicht-invasiver Beatmung (NIV) und einem PEEP von 5 cm und über H2O und PaO2/FIO2 unter 300 mm Hg.

4. Die Verabreichung der Studienbehandlung muss so geplant werden, dass sie innerhalb von 12 Stunden nach der mittelschweren oder schweren ARDS-Diagnose des Teilnehmers und innerhalb von 4 Stunden nach Beginn der Beatmung erfolgt (bei Personen, die eine sofortige Beatmung benötigen).
5. Frauen müssen nicht schwanger und nicht stillend sein und entweder chirurgisch steril sein (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie) oder hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (orale Verhütungspillen [OCPs], langwirksame implantierbare Hormone, injizierbare Hormone, einen Vaginalring oder ein Intrauterinpessar [IUP]) vom Screening bis zum Abschluss der Studie oder für 12 Monate und länger nach der Menopause. Der postmenopausale Status wird durch Testen des follikelstimulierenden Hormonspiegels (FSH) beim Screening auf amenorrhoische Teilnehmerinnen bestätigt, das Ergebnis ist jedoch vor der Einschreibung nicht erforderlich. Teilnahmeberechtigt sind auch Teilnehmerinnen, deren einziger Partner sich einer Vasektomie unterzogen hat, sowie Teilnehmerinnen, die im Rahmen ihres üblichen Lebensstils auf heterosexuellen Verkehr verzichten.
6. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening und bei der Aufnahme einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und bereit sein, bei Bedarf während der gesamten Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchführen zu lassen.
7. Männer müssen chirurgisch steril sein (mehr als 30 Tage seit der Vasektomie ohne lebensfähige Spermien), abstinent, oder wenn er sexuelle Beziehungen mit einem WOCBP pflegt, muss sein Partner chirurgisch steril sein (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie) oder Anwendung einer akzeptablen, hochwirksamen Verhütungsmethode vom Screening bis zum Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören die Verwendung von Kondomen und die Verwendung eines wirksamen Verhütungsmittels für die Partnerin (WOCBP), zu dem OCPs, langwirksame implantierbare Hormone, injizierbare Hormone, ein Vaginalring oder ein IUP gehören. Teilnahmeberechtigt sind auch männliche Teilnehmer, deren Partnerin nach der Menopause ist, sowie Teilnehmer, die im Rahmen ihres üblichen Lebensstils auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten.
8. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, bis zum Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Spermien aus dem Screening zu spenden.
9. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, sich allen Studienabläufen zu unterziehen und an der/den geplanten Nachuntersuchung(en) gemäß Protokoll teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

Ein Teilnehmer, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, muss von der Studie ausgeschlossen werden:

1. Teilnehmer mit ARDS infolge einer COVID-19-Infektion.
2. Teilnehmer, die eine sofortige Beatmung benötigen und vor der geplanten Verabreichung der Studienbehandlung am ersten Tag mehr als 4 Stunden lang intubiert und beatmungspflichtig waren
3. Nach Ansicht des Ermittlers wird der moribunde Teilnehmer voraussichtlich nicht länger als 24 Stunden überleben.
4. Einsatz von extrakorporaler Lebenserhaltung (z. B. ECMO) oder nach Ansicht des Prüfarztes besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass die extrakorporale Lebenserhaltung innerhalb von 48 Stunden nach der Randomisierung eingeleitet wird.
5. Der Teilnehmer hat eine zugrunde liegende klinische Erkrankung, bei der es nach Ansicht des Prüfers unwahrscheinlich wäre, dass der Teilnehmer die Beatmung beenden könnte, z. B. eine chronisch fortschreitende neuromuskuläre Erkrankung oder Atemwegserkrankung.
6. Schwere chronische Atemwegserkrankung (z. B. bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], pulmonale arterielle Hypertonie [PAH], idiopathische Lungenfibrose [IPF], interstitielle Lungenerkrankung [ILD]), die eine zusätzliche Sauerstofftherapie oder eine prähospitalisierte Beatmung erfordert (z. B. vor zur ARDS-Diagnose).
7. Hinweise auf eine lebensbedrohliche Rhythmusstörung (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern) oder einen Herzstillstand bei der Vorstellung.
8. Hinweise auf eine neue oder bereits bestehende dekompensierte Herzinsuffizienz.
9. Die absolute Neutrophilenzahl liegt unter 1000 pro mm3.
10. Thrombozytenzahl weniger als 50.000 pro mm3.
11. Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) mehr als 5 × ULN.
12. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) weniger als 30 ml/min/1,73 m2 (basierend auf der MDRD-Gleichung) oder eine Hämofiltration oder Dialyse erfordern.

13. Bekannte oder vermutete aktive und unbehandelte Tuberkulose (TB), HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

    Hinweis: Ergebnisse von Tuberkulose-, Hepatitis B- und C- sowie HIV-Tests sind vor der Einschreibung nicht erforderlich, wenn kein Verdacht auf eine aktive Infektion besteht.

14. Bekannte schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper, Fusionsproteine, ALT-100-Hilfsstoffe in der Vorgeschichte oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, einschließlich schwerer allergischer Reaktionen, die nach Ansicht des Prüfarztes oder MM , kontraindiziert die Teilnahme der Teilnehmer.

15. Verwendung von immunmodulatorischen Biologika (z. B. Anti-IL-1, Anti-IL-6R, Anti-TNF, Inhibitoren der Komplementsignalisierung), Zelltherapien (z. B. mesenchymale Stammzellen) oder kleinmolekularen Januskinase (JAK)-Inhibitoren in den letzten 7 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder geplante Verwendung eines dieser Wirkstoffe vom Screening bis zum 60. Tag der Studie, sofern nicht vom MM genehmigt. Folgendes ist wie angegeben zulässig/nicht zulässig:

    1. Immunmodulatorische Biologika zur Behandlung von COVID-19 sind ausgeschlossen und sollten nicht vor Tag 60 verwendet werden, es sei denn, dies wurde mit dem MM besprochen. Andere nicht-biologische Immunmodulatoren (Nicht-JAK-Inhibitoren), z. B. Medikamente für frühere Transplantationen oder DMARDS, wenn sie über 8 Wochen und länger in einer stabilen Dosis eingenommen werden, sind zulässig.
    2. Die fortlaufende chronische (4 Wochen und länger) Anwendung von Kortikosteroiden mit mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent zum Zeitpunkt der Randomisierung ist verboten. Eine Kortikosteroiddosis, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung auf 10 mg oder weniger reduziert wurde, ist ebenfalls verboten.

16. Teilnehmer, die bei der Randomisierung oder innerhalb von 24 Stunden vor der Randomisierung einen Kreislaufschock haben, der Vasopressoren erfordert, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

    Teilnehmer, die beim Screening mit ARDS und septischem Schock auftreten, können eingeschrieben werden, wenn der Teilnehmer einen Vasopressor einnimmt oder, wenn er zwei Vasopressoren einnimmt, wenn die Levofed-Dosis (Noradrenalin) 1 Mikrogramm/kg/min und weniger beträgt.

    Teilnehmer mit ARDS und septischem Schock, die beim Screening 3 oder mehr Vasopressoren, d. h. Vasopressin, Levofed (Noradrenalin), Neosynephrin (Phenelephrein), einnehmen, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

    Teilnehmer mit ARDS und septischem Schock, die 2 Vasopressoren einnehmen, wobei die Levofed-Dosis mehr als 1 Mikrogramm/kg/min beträgt, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

17. Teilnahme an einer klinischen Forschungsstudie zur Bewertung eines anderen IP oder einer anderen Therapie innerhalb von 3 Monaten und weniger als 5 Halbwertszeiten des IP vor dem Screening-Besuch.
18. Alle Befunde einer körperlichen Untersuchung und/oder die Vorgeschichte anderer Krankheiten, Begleitmedikamente oder kürzlich durchgeführter Lebendimpfstoffe, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder durch ihre Teilnahme an der Studie ein zusätzliches Risiko für den Teilnehmer darstellen könnten lernen.
19. Innerhalb von 14 Tagen vor der IP-Verabreichung und während der gesamten Studiendauer wurde ein Lebendimpfstoff verabreicht.