Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van ALT-100mAb bij deelnemers met matige/ernstige ARDS

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor dit onderzoek, moet een deelnemer aan alle volgende criteria voldoen:

1. In het ziekenhuis opgenomen (of documentatie van een plan om in het ziekenhuis op te nemen als de patiënt op een afdeling spoedeisende hulp ligt) man of niet-zwangere vrouw van 18 jaar en ouder op het moment van inschrijving.
2. Deelnemer (of LAR) is in staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de studievereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.

3. Deelnemer heeft een diagnose van matige of ernstige ARDS:

   Een deelnemer met een diagnose van matige of ernstige ARDS volgens de Berlijnse definitie van ARDS:

   1. Acuut begin van respiratoire insufficiëntie binnen 1 week na een bekend klinisch letsel of nieuwe of verergerende respiratoire symptomen.
   2. Ademhalingsfalen geassocieerd met bekende ARDS-risicofactoren en niet volledig verklaard door hartfalen of vochtophoping (een objectieve beoordeling van hartfalen of vochtophoping is nodig als er geen risicofactoren voor ARDS aanwezig zijn).
   3. Radiologische afwijkingen op thoraxfoto's of computertomografie (CT)-scan, dwz bilaterale opaciteit die niet volledig kan worden verklaard door effusies, knobbeltjes, massa's of collaps van de longen.
   4. Hypoxemie:

   i. Matige ARDS: PaO2/FiO2 meer dan 100 mmHg (meer dan 13,3 kPa) tot 200 mmHg en lager (26,6 kPa en lager) met PEEP 5 cmH2O en hoger, of toegerekend SpO2/FiO2-equivalent.

   ii. Ernstige ARDS: PaO2/FiO2 100 mmHg en lager (13,3 kPa en lager) met PEEP 5 cmH2O en hoger.

   OF Deelnemer presenteert zich met acute respiratoire insufficiëntie fenotypisch vergelijkbaar met ARDS in een omgeving die een klinisch risico voor ARDS aantoont, ongeacht of ze voldoen aan de Berlin-criteria, en waarvoor verwarmde en bevochtigde HFNC 30 l/min en hoger en 100 procent FiO2 of NIPPV (dwz , BiPAP/CPAP) voor hypoxemie.

   OF Deelnemer presenteert zich met acute respiratoire insufficiëntie fenotypisch vergelijkbaar met ARDS in een omgeving die een klinisch risico voor ARDS aantoont, niet voldoet aan de Berlin-criteria en in eerste instantie behandeld met 12 ononderbroken uren en langer met HFNO met een gasstroom van 40 l/min en hoger of behandeld met niet-invasieve beademing (NIV), en heeft een PEEP van 5 cm en hoger H2O en PaO2/FIO2 lager dan 300 mm Hg.

4. Toediening van de onderzoeksbehandeling moet worden gepland binnen 12 uur na de matige of ernstige ARDS-diagnose van de deelnemer en binnen 4 uur na aanvang van MV (in het geval van personen die onmiddellijke MV nodig hebben).
5. Vrouwen mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en ofwel chirurgisch steriel zijn (bijv. tubaire occlusie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie), ofwel een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (orale anticonceptiepillen [OCP's], langwerkende implanteerbare hormonen, injecteerbare hormonen, een vaginale ring of een intra-uterien apparaat [IUD]) vanaf screening tot voltooiing van de studie of postmenopauzaal zijn gedurende 12 maanden en langer. Postmenopauzale status zal worden bevestigd door het testen van follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveaus bij screening voor amenorroïsche vrouwelijke deelnemers, maar het resultaat is niet vereist voorafgaand aan inschrijving. Vrouwelijke deelnemers van wie de enige partner een vasectomie heeft ondergaan, en vrouwelijke deelnemers die zich onthouden van heteroseksuele omgang als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl, komen ook in aanmerking voor deelname.
6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bij de screening en opname een negatieve zwangerschapstest hebben en bereid zijn aanvullende zwangerschapstests te ondergaan, zoals vereist gedurende het onderzoek.
7. Mannen moeten chirurgisch steriel zijn (meer dan 30 dagen na vasectomie zonder levensvatbaar sperma), onthouding, of als ze seksuele relaties hebben met een WOCBP, moet zijn partner chirurgisch steriel zijn (bijv. Afsluiting van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie) of het gebruik van een aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf de screening tot aan de afronding van het onderzoek, inclusief de follow-upperiode. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer het gebruik van condooms en het gebruik van een effectief anticonceptiemiddel voor de vrouwelijke partner (WOCBP), waaronder: OCP's, langwerkende implanteerbare hormonen, injecteerbare hormonen, een vaginale ring of een spiraaltje. Mannelijke deelnemers van wie de vrouwelijke partner postmenopauzaal is, en deelnemers die zich onthouden van heteroseksuele omgang als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl, komen ook in aanmerking.
8. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling af te zien van het doneren van sperma vanaf de screening tot aan de voltooiing van de studie, inclusief de follow-upperiode.
9. Deelnemer is bereid en in staat om alle onderzoeksprocedures te ondergaan en de geplande vervolgbezoeken per protocol bij te wonen.

Uitsluitingscriteria:

Een deelnemer die aan een van de volgende criteria voldoet, moet van het onderzoek worden uitgesloten:

1. Deelnemers met ARDS als gevolg van COVID-19-infectie.
2. Deelnemers die onmiddellijke MV nodig hebben die meer dan 4 uur voorafgaand aan de geplande toediening van de onderzoeksbehandeling op dag 1 zijn geïntubeerd en op MV zijn geplaatst
3. Stervende deelnemer zal naar verwachting niet langer dan 24 uur overleven, naar de mening van de onderzoeker.
4. Gebruik van extracorporele levensondersteuning (bijv. ECMO) of, naar de mening van de onderzoeker, er is een grote kans dat binnen 48 uur na randomisatie wordt gestart met extracorporale levensondersteuning.
5. Deelnemer heeft een onderliggende klinische aandoening waarbij het, naar de mening van de onderzoeker, onwaarschijnlijk is dat de deelnemer de beademing zou kunnen beëindigen, bijv. chronische progressieve neuromusculaire of respiratoire aandoening.
6. Ernstige chronische luchtwegaandoening (bijv. bekende chronische obstructieve longziekte [COPD], pulmonale arteriële hypertensie [PAH], idiopathische longfibrose [IPF], interstitiële longziekte [ILD]) die aanvullende zuurstoftherapie of MV pre-hospitalisatie vereist (bijv. voorafgaande tot ARDS-diagnose).
7. Bewijs van levensbedreigende ritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie) of hartstilstand bij presentatie.
8. Bewijs van nieuw of reeds bestaand gedecompenseerd hartfalen.
9. Absoluut aantal neutrofielen minder dan 1000 per mm3.
10. Aantal bloedplaatjes minder dan 50000 per mm3.
11. Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) meer dan 5 × ULN.
12. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) minder dan 30 ml/min/1,73 m2 (gebaseerd op MDRD-vergelijking) of waarvoor hemofiltratie of dialyse nodig is.

13. Bekende of vermoede actieve en onbehandelde infectie met tuberculose (tbc), hiv, hepatitis B of C.

    Opmerking: resultaten van tbc-, hepatitis B- en hiv-tests zijn niet vereist voorafgaand aan de inschrijving als er geen vermoeden is van een actieve infectie.

14. Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen, fusie-eiwitten, ALT-100-hulpstoffen, of een voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie, waaronder ernstige allergische reactie die naar de mening van de onderzoeker of MM , is een contra-indicatie voor deelname van deelnemers.

15. Gebruik van een immunomodulerende biologische (bijv. anti-IL-1, anti-IL-6R, anti-TNF, remmers van complementsignalering), celtherapieën (bijv. mesenchymale stamcellen), of kleine molecule Januskinase (JAK)-remmers binnen de afgelopen 7 dagen of binnen 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is), of gepland gebruik van een van deze middelen vanaf de screening tot dag 60 van het onderzoek, tenzij goedgekeurd door de MM. Het volgende is toegestaan/niet toegestaan ​​zoals aangegeven:

    1. Immunomodulerende biologische geneesmiddelen voor de behandeling van COVID-19 zijn uitgesloten en mogen pas op dag 60 worden gebruikt, tenzij overlegd met de MM. Andere niet-biologische immunomodulatoren (niet-JAK-remmers), bijv. geneesmiddelen voor eerdere transplantatie, of DMARDS, indien een stabiele dosis gedurende 8 weken en langer is toegestaan.
    2. Lopend chronisch (4 weken en langer) gebruik van corticosteroïden met meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent op het moment van randomisatie is verboden. Een dosis corticosteroïden die binnen 14 dagen na randomisatie is afgebouwd tot 10 mg of minder, is ook verboden.

16. Deelnemers die circulatoire shock hebben die vasopressoren nodig hebben bij randomisatie of binnen 24 uur voorafgaand aan randomisatie zullen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

    Deelnemers die zich bij de screening presenteren met ARDS en septische shock kunnen worden ingeschreven als de deelnemer één vasopressor gebruikt of, als hij twee vasopressoren gebruikt, als de dosis Levofed (noradrenaline) 1 microgram/kg/min en lager is.

    Deelnemers met ARDS en septische shock die op 3 en hoger vasopressoren zijn, dwz Vasopressin, Levofed (norepinephrine), Neosynephrine (phenelephreine), bij screening zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

    Deelnemers met ARDS en septische shock die 2 vasopressoren gebruiken waarbij de dosis Levofed meer dan 1 microgram/kg/min is, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

17. Deelname aan een klinische onderzoeksstudie ter evaluatie van een andere IP of therapie binnen 3 maanden en minder dan 5 halfwaardetijden van de IP voorafgaand aan het screeningsbezoek.
18. Bevindingen van lichamelijk onderzoek en/of voorgeschiedenis van enige andere ziekte, gelijktijdige medicatie of recente levende vaccins die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek kunnen verwarren of een bijkomend risico voor de deelnemer kunnen vormen door hun deelname aan de studie.
19. Een levend vaccin toegediend binnen 14 dagen voorafgaand aan IP-toediening en gedurende de duur van het onderzoek.