Undersøgelse af sikkerhed og effektivitet af ALT-100mAb hos deltagere med moderat/svær ARDS

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til denne undersøgelse skal en deltager opfylde alle følgende kriterier:

1. Indlagt (eller dokumentation for en plan om indlæggelse på hospitalet, hvis patienten er på en akutmodtagelse) mandlig eller ikke-gravid kvinde på 18 år og derover på tidspunktet for indskrivning.
2. Deltager (eller LAR) er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af undersøgelseskrav og begrænsninger anført i samtykkeformularen.

3. Deltageren har en diagnose af moderat eller svær ARDS:

   En deltager med en diagnose af moderat eller svær ARDS i henhold til Berlins definition af ARDS:

   1. Akut indtræden af ​​respirationssvigt inden for 1 uge efter en kendt klinisk fornærmelse eller nye eller forværrede luftvejssymptomer.
   2. Respirationssvigt forbundet med kendte ARDS-risikofaktorer og ikke fuldt ud forklaret med hverken hjertesvigt eller væskeoverbelastning (en objektiv vurdering af hjertesvigt eller væskeoverbelastning er nødvendig, hvis der ikke er risikofaktorer for ARDS til stede).
   3. Radiologiske abnormiteter på røntgen af ​​thorax eller computertomografi (CT) scanning, dvs. bilaterale opaciteter, der ikke er fuldt ud forklaret af effusioner, knuder, masser eller lobar/lungekollaps.
   4. Hypoxæmi:

   jeg. Moderat ARDS: PaO2/FiO2 mere end 100 mmHg (mere end 13,3 kPa) til 200 mmHg og derunder (26,6 kPa og derunder) med PEEP 5 cmH2O og derover, eller imputeret SpO2/FiO2-ækvivalent.

   ii. Alvorlig ARDS: PaO2/FiO2 100 mmHg og derunder (13,3 kPa og derunder) med PEEP 5 cmH2O og derover.

   ELLER Deltageren har akut respirationssvigt, der fænotypisk ligner ARDS i omgivelser, der viser klinisk risiko for ARDS, uanset om de opfylder Berlin-kriterierne eller ej, og kræver opvarmet og befugtet HFNC 30 L/min og derover og 100 procent FiO2 eller NIPPV (dvs. , BiPAP/CPAP) for hypoxæmi.

   ELLER Deltageren præsenterer med akut respirationssvigt, der fænotypisk ligner ARDS i en setting, der viser klinisk risiko for ARDS, opfylder ikke Berlin-kriterierne og behandles indledningsvis med 12 sammenhængende timer og derover med HFNO ved hjælp af en gasstrøm på 40 l/min og derover eller behandlet med non-invasiv ventilation (NIV), og har en PEEP på 5 cm og derover H2O og PaO2/FIO2 under 300 mm Hg.

4. Administration af undersøgelsesbehandling skal planlægges til at ske inden for 12 timer efter deltagerens moderate eller svære ARDS-diagnose og inden for 4 timer efter påbegyndelse af MV (i tilfælde af personer, der kræver øjeblikkelig MV).
5. Kvinderne skal være ikke-gravide og ikke-ammende og enten kirurgisk sterile (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode (orale p-piller [OCP'er], langtidsvirkende implanterbare hormoner, injicerbare hormoner, en vaginal ring eller en intrauterin enhed [IUD]) fra screening til undersøgelsens afslutning eller være postmenopausal i 12 måneder og derover. Postmenopausal status vil blive bekræftet gennem test af follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer ved screening for amenorrheic kvindelige deltagere, men resultatet er ikke påkrævet før tilmelding. Kvindelige deltagere, hvis eneste partner har fået foretaget en vasektomi, og kvindelige deltagere, der afholder sig fra heteroseksuelt samleje som en del af deres sædvanlige livsstil, vil også være berettiget til deltagelse.
6. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest ved screening og indlæggelse og være villige til at få foretaget yderligere graviditetstest efter behov under hele undersøgelsen.
7. Hanner skal være kirurgisk sterile (mere end 30 dage siden vasektomi uden levedygtig sæd), afholdende, eller hvis han er involveret i seksuelle relationer med en WOCBP, skal hans partner være kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller bruge en acceptabel, højeffektiv præventionsmetode fra screening til undersøgelsens afslutning, inklusive opfølgningsperioden. Acceptable præventionsmetoder omfatter brugen af ​​kondomer og brugen af ​​et effektivt præventionsmiddel til den kvindelige partner (WOCBP), som omfatter: OCP'er, langtidsvirkende implanterbare hormoner, injicerbare hormoner, en vaginal ring eller en IUD. Mandlige deltagere, hvis kvindelige partner er postmenopausal, og deltagere, der afholder sig fra heteroseksuelt samleje som en del af deres sædvanlige livsstil, vil også være berettiget.
8. Mandlige deltagere skal acceptere at afstå fra at donere sæd fra screening, indtil undersøgelsen er afsluttet, inklusive opfølgningsperioden, i mindst 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Deltageren er villig og i stand til at gennemgå alle undersøgelsesprocedurer og deltage i det/de planlagte opfølgningsbesøg pr. protokol.

Ekskluderingskriterier:

En deltager, der opfylder et af følgende kriterier, skal udelukkes fra undersøgelsen:

1. Deltagere med ARDS som følge af COVID-19-infektion.
2. Deltagere, der kræver øjeblikkelig MV, som er blevet intuberet og på MV i mere end 4 timer før den planlagte administration af undersøgelsesbehandling på dag 1
3. Døende deltager forventes ikke at overleve mere 24 timer, efter efterforskerens mening.
4. Brug af ekstrakorporal livredning (f.eks. ECMO) eller, efter investigators opfattelse, er der stor sandsynlighed for, at ekstrakorporal livredning vil blive påbegyndt inden for 48 timer efter randomisering.
5. Deltageren har en underliggende klinisk tilstand, hvor det efter investigators opfattelse vil være usandsynligt, at deltageren vil være i stand til at komme ud af ventilation, f.eks. kronisk progressiv neuromuskulær eller respiratorisk sygdom.
6. Svær kronisk luftvejssygdom (f.eks. kendt kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], pulmonal arteriel hypertension [PAH], idiopatisk lungefibrose [IPF], interstitiel lungesygdom [ILD]), der kræver supplerende iltbehandling eller MV præ-hospitalisering (f.eks. til ARDS-diagnose).
7. Tegn på livstruende dysrytmi (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering) eller hjertestop ved præsentation.
8. Bevis på ny eller allerede eksisterende dekompenseret hjertesvigt.
9. Absolut neutrofiltal mindre end 1000 pr. mm3.
10. Blodpladetal mindre end 50.000 pr. mm3.
11. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) mere end 5 × ULN.
12. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) mindre end 30 ml/min/1,73 m2 (baseret på MDRD-ligning) eller kræver hæmofiltrering eller dialyse.

13. Kendt eller mistænkt aktiv og ubehandlet tuberkulose (TB), HIV, hepatitis B eller C infektion.

    Bemærk: Resultater af TB, hepatitis B og C og HIV-test er ikke påkrævet før tilmelding, hvis der ikke er mistanke om aktiv infektion.

14. Kendt historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære, humane eller humaniserede antistoffer, fusionsproteiner, ALT-100 hjælpestoffer eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, herunder alvorlig allergisk reaktion, som efter investigator eller MM mener , kontraindikerer deltagerens deltagelse.

15. Anvendelse af enhver immunmodulerende biologisk (f.eks. anti-IL-1, anti-IL-6R, anti-TNF, inhibitorer af komplementsignalering), celleterapier (f.eks. mesenkymale stamceller) eller lille molekyle Janus kinase (JAK) hæmmere inden for de seneste 7 dage eller inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), eller planlagt brug af et af disse midler fra screening til dag 60 af undersøgelsen, medmindre det er godkendt af MM. Følgende vil være tilladt/ikke tilladt som angivet:

    1. Immunmodulerende biologiske lægemidler til behandling af COVID-19 er udelukket og bør ikke anvendes før dag 60, medmindre det er diskuteret med MM. Andre ikke-biologiske immunmodulatorer (ikke-JAK-hæmmere), f.eks. medicin til tidligere transplantation eller DMARDS, hvis de er på en stabil dosis i 8 uger og derover, er tilladt.
    2. Igangværende kronisk (4 uger og derover) brug af kortikosteroider mere end 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende på randomiseringstidspunktet er forbudt. En kortikosteroiddosis, der er blevet nedtrappet til 10 mg eller mindre inden for 14 dage efter randomisering, er også forbudt.

16. Deltagere, der har cirkulatorisk shock, der kræver vasopressorer ved randomisering eller inden for 24 timer før randomisering, vil blive udelukket fra studiedeltagelse.

    Deltagere, der er til stede ved screening med ARDS og septisk shock, kan tilmeldes, hvis deltageren er på én vasopressor eller, hvis på 2 vasopressorer, hvis Levofed (noradrenalin) dosis er 1 mikrogram/kg/min eller mindre.

    Deltagere med ARDS og septisk shock, som er på 3 og derover vasopressorer, dvs. Vasopressin, Levofed (norepinephrin), Neosynephrine (phenelephrine), er udelukket fra undersøgelsesdeltagelse.

    Deltagere med ARDS og septisk shock, som er på 2 vasopressorer, hvor Levofed-dosis er mere end 1 mikrogram/kg/min, er udelukket fra studiedeltagelse.

17. Deltagelse i et klinisk forskningsstudie, der evaluerer en anden IP eller terapi inden for 3 måneder og mindre end 5 halveringstider af IP før screeningbesøget.
18. Eventuelle fund af fysiske undersøgelser og/eller historie om enhver anden sygdom, samtidig medicin eller nylige levende vacciner, som efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for deltageren ved deres deltagelse i undersøgelse.
19. Indgivet en levende vaccine inden for 14 dage før IP-administration og i hele undersøgelsens varighed.