Tutkimus ALT-100mAb:n turvallisuudesta ja tehokkuudesta potilailla, joilla on kohtalainen/vaikea ARDS

Sisällyttämiskriteerit:

Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen osallistujan on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Sairaalahoidossa (tai dokumentaatio sairaalaan ottamista koskevasta suunnitelmasta, jos potilas on ensiapuosastolla) mies tai ei-raskaana oleva nainen, joka on vähintään 18-vuotias ilmoittautumishetkellä.
2. Osallistuja (tai LAR) pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen tutkimusvaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

3. Osallistujalla on keskivaikea tai vaikea ARDS-diagnoosi:

   Osallistuja, jolla on keskivaikea tai vaikea ARDS-diagnoosi Berliinin ARDS-määritelmän mukaan:

   1. Akuutti hengitysvajaus 1 viikon sisällä tunnetusta kliinisestä vammasta tai uusista tai pahenevista hengitystieoireista.
   2. Hengityksen vajaatoiminta, joka liittyy tunnettuihin ARDS-riskitekijöihin ja jota ei täysin selitä sydämen vajaatoiminta tai nesteen ylikuormitus (sydämen vajaatoiminnan tai nesteen ylikuormituksen objektiivinen arviointi on tarpeen, jos ARDS:n riskitekijöitä ei ole).
   3. Radiologiset poikkeavuudet rintakehän röntgenkuvauksessa tai tietokonetomografiassa (CT), eli kahdenväliset sameudet, jotka eivät täysin selity effuusioilla, kyhmyillä, massoilla tai lobar/keuhkojen kollapsilla.
   4. Hypoksemia:

   i. Kohtalainen ARDS: PaO2/FiO2 yli 100 mmHg (yli 13,3 kPa) - 200 mmHg tai vähemmän (26,6 kPa ja alle), kun PEEP 5 cmH2O tai enemmän, tai laskennallinen SpO2/FiO2-ekvivalentti.

   ii. Vaikea ARDS: PaO2/FiO2 100 mmHg tai alle (13,3 kPa ja alle), PEEP 5 cmH2O tai enemmän.

   TAI Osallistujalla on akuutti hengitysvajaus, joka on fenotyyppisesti samankaltainen kuin ARDS tilanteessa, jossa on kliininen riski saada ARDS, riippumatta siitä, täyttävätkö he Berliinin kriteerit ja vaaditaan lämmitettyä ja kostutettua HFNC:tä 30 l/min tai enemmän ja 100 prosenttia FiO2:ta tai NIPPV:tä (ts. , BiPAP/CPAP) hypoksemiaan.

   TAI Osallistujalla on akuutti hengitysvajaus, joka on fenotyyppisesti samanlainen kuin ARDS tilanteessa, jossa on kliininen riski saada ARDS, hän ei täytä Berliinin kriteerejä, ja häntä hoidettiin aluksi vähintään 12 tuntia yhtäjaksoisesti HFNO:lla käyttäen kaasuvirtausta 40 l/min tai enemmän tai hoidettu non-invasiivisella ventilaatiolla (NIV), ja sen PEEP on 5 cm ja yli H2O ja PaO2/FIO2 alle 300 mm Hg.

4. Tutkimushoidon antaminen on suunniteltava tapahtuvaksi 12 tunnin sisällä osallistujan keskivaikeasta tai vaikeasta ARDS-diagnoosista ja 4 tunnin kuluessa MV:n aloittamisesta (henkilöiden tapauksessa, jotka tarvitsevat välitöntä MV:tä).
5. Naisten on oltava ei-raskaana ja imettämättömiä ja joko kirurgisesti steriilejä (esim. munanjohtimien tukos, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto) tai käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (oraaliset ehkäisypillerit, pitkävaikutteiset implantoitavat hormonit, ruiskeena annettavat hormonit, emätinrengas tai kohdunsisäinen laite [IUD]) seulonnasta tutkimuksen päättymiseen asti tai olla postmenopausaalisessa 12 kuukauden ajan tai enemmän. Postmenopausaalinen tila varmistetaan testaamalla follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot amenorreaisten naispuolisten osallistujien seulonnassa, mutta tulosta ei vaadita ennen ilmoittautumista. Osallistumiskelpoisia ovat myös naispuoliset osallistujat, joiden ainoalle kumppanille on tehty vasektomia, ja naispuoliset osallistujat, jotka ovat pidättäytyneet heteroseksuaalisesta yhdynnästä osana tavanomaista elämäntapaansa.
6. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnan ja sisäänpääsyn yhteydessä, ja heidän on oltava valmiita tekemään lisäraskaustestejä tarpeen mukaan koko tutkimuksen ajan.
7. Miesten tulee olla kirurgisesti steriilejä (yli 30 päivää vasektomiasta, jossa ei ole elinkelpoisia siittiöitä), pidättyväinen, tai jos hän on seksuaalisessa suhteessa WOCBP:n kanssa, hänen kumppaninsa on oltava kirurgisesti steriili (esim. munanjohtimen okkluusio, kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto) tai käyttämällä hyväksyttävää, erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta tutkimuksen loppuunsaattamiseen, mukaan lukien seurantajakso. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat kondomien käyttö ja tehokkaan ehkäisymenetelmän (WOCBP) käyttö naispuoliselle kumppanille, joka sisältää: OCP:t, pitkävaikutteiset implantoitavat hormonit, injektoitavat hormonit, emätinrengas tai IUD. Myös miespuoliset osallistujat, joiden naispuolinen kumppani on postmenopausaalisella puolella, ja osallistujat, jotka ovat pidättäytyneet heteroseksuaalisesta yhdynnästä osana tavanomaista elämäntapaansa, ovat mukana.
8. Miesosallistujien on suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta seulonnasta tutkimuksen loppuun asti, seurantajakso mukaan lukien, vähintään 60 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
9. Osallistuja on halukas ja kykenevä käymään läpi kaikki tutkimustoimenpiteet ja osallistumaan suunnitellulle seurantakäynnille protokollakohtaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistuja, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, on suljettava pois tutkimuksesta:

1. Osallistujat, joilla on COVID-19-infektion aiheuttama ARDS.
2. Osallistujat, jotka tarvitsevat välitöntä MV:tä ja jotka ovat olleet intuboituneita ja MV:ssä yli 4 tuntia ennen suunniteltua tutkimushoidon antamista päivänä 1
3. Kuolevan osallistujan ei odoteta selviävän yli 24 tuntia, tutkijan mielestä.
4. Kehonulkoisen elämän tukemisen (esim. ECMO) käyttö tai tutkijan näkemyksen mukaan on suuri todennäköisyys, että kehonulkoisen elämän tukeminen aloitetaan 48 tunnin sisällä satunnaistamisen jälkeen.
5. Osallistujalla on taustalla oleva kliininen sairaus, jossa tutkijan näkemyksen mukaan on epätodennäköistä, että osallistuja pääsisi irti ventilaatiosta, esim. krooninen etenevä hermo-lihas- tai hengitystiesairaus.
6. Vaikea krooninen hengityselinsairaus (esim. tunnettu krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD], keuhkovaltimon hypertensio [PAH], idiopaattinen keuhkofibroosi [IPF], interstitiaalinen keuhkosairaus [ILD]), joka vaatii lisähappihoitoa tai MV:n esisairaalahoitoa (esim. ARDS-diagnoosille).
7. Todisteet henkeä uhkaavasta rytmihäiriöstä (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä) tai sydämenpysähdys esittelyssä.
8. Todisteet uudesta tai aiemmasta dekompensoituneesta sydämen vajaatoiminnasta.
9. Absoluuttinen neutrofiilien määrä alle 1000 per mm3.
10. Verihiutalemäärä alle 50 000 per mm3.
11. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) yli 5 × ULN.
12. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) alle 30 ml/min/1,73 m2 (perustuu MDRD-yhtälöön) tai jotka vaativat hemofiltraatiota tai dialyysiä.

13. Tunnettu tai epäilty aktiivinen ja hoitamaton tuberkuloosi (TB), HIV, hepatiitti B tai C -infektio.

    Huomautus: TB-, B- ja C-hepatiitti- ja HIV-testien tuloksia ei vaadita ennen ilmoittautumista, jos ei ole epäilystäkään aktiivisesta infektiosta.

14. Tunnettu vakavia allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille, ihmisen tai humanisoiduille vasta-aineille, fuusioproteiineille, ALT-100-apuaineille tai anamneesissa lääkeaine- tai muu allergia, mukaan lukien vaikea allerginen reaktio, joka tutkijan tai MM:n mielestä , on vasta-aiheinen osallistujalle.

15. Minkä tahansa immunomoduloivien biologisten aineiden (esim. anti-IL-1, anti-IL-6R, anti-TNF, komplementtisignaloinnin estäjät), soluterapioiden (esim. mesenkymaaliset kantasolut) tai pienimolekyylisten Januskinaasin (JAK) estäjien käyttö viimeisen 7 päivän aikana tai 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) tai minkä tahansa näistä aineista suunniteltu käyttö seulonnasta tutkimuspäivään 60, ellei MM ole hyväksynyt. Seuraavat sallitaan/kielletään ilmoitetulla tavalla:

    1. COVID-19:n hoitoon käytettävät immunomoduloivat biologiset aineet eivät sisälly, eikä niitä tule käyttää ennen päivää 60, ellei niistä ole keskusteltu MM:n kanssa. Muut ei-biologiset immunomodulaattorit (ei-JAK-inhibiittorit), esim. aikaisempaan elinsiirtoon tarkoitetut lääkkeet tai DMARDS, ovat sallittuja, jos ne ovat vakaalla annoksella vähintään 8 viikon ajan.
    2. Jatkuva krooninen (4 viikkoa ja enemmän) kortikosteroidien käyttö yli 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa satunnaistamisen aikana on kielletty. Kortikosteroidiannos, joka on pienennetty 10 mg:aan tai pienempään 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta, on myös kielletty.

16. Osallistujat, joilla on vasopressoreita vaativa verenkiertosokki satunnaistamisen yhteydessä tai 24 tunnin sisällä ennen satunnaistamista, suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta.

    Osallistujat, jotka saapuvat seulontaan ARDS:n ja septisen shokin kanssa, voidaan ottaa mukaan, jos osallistujalla on yksi vasopressori tai, jos hänellä on kaksi vasopressoria, jos Levofedin (norepinefriini) annos on 1 mikrogramma/kg/min tai vähemmän.

    Osallistujat, joilla on ARDS ja septinen sokki ja jotka käyttävät seulonnassa vähintään 3 vasopressoria eli vasopressiiniä, levofedia (norepinefriini), neosynefriiniä (fenelefriini), suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta.

    Osallistujat, joilla on ARDS ja septinen sokki ja jotka käyttävät kahta vasopressoria, joiden Levofed-annos on yli 1 mikrogramma/kg/min, suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta.

17. Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen, jossa arvioidaan toista IP:tä tai terapiaa 3 kuukauden sisällä ja alle 5 puoliintumisaikaa IP:stä ennen seulontakäyntiä.
18. Kaikki fyysisen tarkastuksen löydökset ja/tai aiemmat muut sairaudet, samanaikaiset lääkkeet tai äskettäiset elävät rokotteet, jotka voivat tutkijan mielestä sekoittaa tutkimuksen tuloksia tai aiheuttaa lisäriskin osallistujalle osallistumalla opiskella.
19. Annettiin elävä rokote 14 päivän sisällä ennen IP-antoa ja koko tutkimuksen ajan.