Studie bezpečnosti a účinnosti ALT-100mAb u účastníků se středně těžkým/těžkým ARDS

Kritéria pro zařazení:

Aby byl účastník způsobilý pro tuto studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Hospitalizovaný (nebo dokumentace plánu přijetí do nemocnice, pokud je pacient na pohotovosti) muž nebo netěhotná žena ve věku 18 let a více v době zápisu.
2. Účastník (nebo LAR) je schopen a ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování studijních požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

3. Účastník má diagnózu středně těžkého nebo těžkého ARDS:

   Účastník s diagnózou středně těžkého nebo těžkého ARDS podle berlínské definice ARDS:

   1. Akutní nástup respiračního selhání do 1 týdne od známého klinického poškození nebo nových nebo zhoršujících se respiračních příznaků.
   2. Respirační selhání spojené se známými rizikovými faktory ARDS a není plně vysvětleno ani srdečním selháním, ani přetížením tekutinami (objektivní posouzení srdečního selhání nebo přetížení tekutinami je nutné, pokud nejsou přítomny žádné rizikové faktory pro ARDS).
   3. Radiologické abnormality na rentgenovém snímku hrudníku nebo počítačové tomografii (CT), tj. bilaterální opacity, které nejsou plně vysvětleny výpotky, uzly, masami nebo lobárním/plicním kolapsem.
   4. Hypoxémie:

   i. Střední ARDS: PaO2/FiO2 více než 100 mmHg (více než 13,3 kPa) až 200 mmHg a méně (26,6 kPa a méně) s PEEP 5 cmH2O a vyšším nebo imputovaným ekvivalentem SpO2/FiO2.

   ii. Závažné ARDS: PaO2/FiO2 100 mmHg a méně (13,3 kPa a méně) s PEEP 5 cmH2O a více.

   NEBO Účastník má akutní respirační selhání fenotypově podobné ARDS v prostředí prokazujícím klinické riziko ARDS, ať už splňují berlínská kritéria či nikoli, a vyžaduje vyhřívaný a zvlhčený HFNC 30 l/min a více a 100% FiO2 nebo NIPPV (tj. , BiPAP/CPAP) pro hypoxémii.

   NEBO Účastník má akutní respirační selhání fenotypově podobné ARDS v prostředí prokazujícím klinické riziko ARDS, nesplňuje berlínská kritéria a zpočátku byl léčen 12 hodinami a déle HFNO s průtokem plynu 40 l/min a vyšším nebo léčen s neinvazivní ventilací (NIV) a má PEEP 5 cm a více H2O a PaO2/FIO2 pod 300 mm Hg.

4. Podávání studijní léčby musí být naplánováno do 12 hodin od středně těžké nebo těžké diagnózy ARDS účastníka a do 4 hodin od zahájení MV (v případě jedinců vyžadujících okamžitou MV).
5. Ženy musí být netěhotné a nekojící a musí být buď chirurgicky sterilní (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie), nebo musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (perorální antikoncepční pilulky [OCP], dlouhodobě působící implantabilní hormony, injekční hormony, vaginální kroužek nebo nitroděložní tělísko [IUD]) od screeningu do ukončení studie nebo být po menopauze po dobu 12 měsíců a déle. Postmenopauzální stav bude potvrzen testováním hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) při screeningu účastnic s amenoreou, ale výsledek není před zařazením vyžadován. Nárok na účast budou mít také účastnice, jejichž jediný partner prodělal vasektomii, a účastnice, které abstinují od heterosexuálního styku v rámci svého obvyklého životního stylu.
6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test při screeningu a přijetí a musí být ochotny podstoupit další těhotenské testy, jak je požadováno v průběhu studie.
7. Muži musí být chirurgicky sterilní (více než 30 dní od vazektomie bez životaschopných spermií), abstinentní, nebo pokud mají sexuální styk s WOCBP, jeho partnerka musí být chirurgicky sterilní (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) nebo použití přijatelné, vysoce účinné antikoncepční metody od screeningu až do ukončení studie, včetně období sledování. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují používání kondomů a používání účinné antikoncepce pro partnerku (WOCBP), která zahrnuje: OCP, dlouhodobě působící implantabilní hormony, injekční hormony, vaginální kroužek nebo IUD. Způsobilí budou také mužští účastníci, jejichž partnerka je po menopauze, a účastníci, kteří abstinují od heterosexuálního styku v rámci svého obvyklého životního stylu.
8. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu ze screeningu až do dokončení studie, včetně období následného sledování, po dobu nejméně 60 dnů po poslední dávce studijní léčby.
9. Účastník je ochoten a schopen podstoupit všechny studijní procedury a zúčastnit se plánované následné návštěvy/návštěv podle protokolu.

Kritéria vyloučení:

Účastník, který splňuje některé z následujících kritérií, musí být ze studie vyloučen:

1. Účastníci s ARDS v důsledku infekce COVID-19.
2. Účastníci vyžadující okamžitou MV, kteří byli intubováni a na MV déle než 4 hodiny před plánovaným podáním studijní léčby v den 1
3. Podle názoru vyšetřovatele se u skomírajícího účastníka neočekává, že přežije více než 24 hodin.
4. Použití mimotělní podpory života (např. ECMO) nebo podle názoru výzkumníka existuje vysoká pravděpodobnost, že mimotělní podpora života bude zahájena do 48 hodin po randomizaci.
5. Účastník má základní klinický stav, kdy by podle názoru zkoušejícího bylo nepravděpodobné, že by se účastník mohl zbavit ventilace, např. chronické progresivní neuromuskulární nebo respirační onemocnění.
6. Závažné chronické respirační onemocnění (např. známá chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], plicní arteriální hypertenze [PAH], idiopatická plicní fibróza [IPF], intersticiální plicní onemocnění [ILD]) vyžadující doplňkovou oxygenoterapii nebo předhospitalizaci MV (např. k diagnóze ARDS).
7. Důkazy život ohrožující dysrytmie (např. komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace) nebo srdeční zástava při prezentaci.
8. Důkaz nového nebo již existujícího dekompenzovaného srdečního selhání.
9. Absolutní počet neutrofilů nižší než 1000 na mm3.
10. Počet krevních destiček méně než 50 000 na mm3.
11. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) více než 5 × ULN.
12. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) méně než 30 ml/min/1,73 m2 (na základě rovnice MDRD) nebo vyžadující hemofiltraci nebo dialýzu.

13. Známá nebo suspektní aktivní a neléčená tuberkulóza (TBC), HIV, infekce hepatitidou B nebo C.

    Poznámka: Výsledky testů na TBC, hepatitidu B a C a HIV nejsou před zařazením vyžadovány, pokud neexistuje podezření na aktivní infekci.

14. Známá anamnéza závažných alergických, anafylaktických nebo jiných reakcí z přecitlivělosti na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky, fúzní proteiny, pomocné látky ALT-100 nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie včetně závažné alergické reakce, která podle názoru zkoušejícího nebo MM , kontraindikuje účast účastníků.

15. Použití jakýchkoli imunomodulačních biologických látek (např. anti-IL-1, anti-IL-6R, anti-TNF, inhibitory signalizace komplementu), buněčných terapií (např. mezenchymálních kmenových buněk) nebo inhibitorů Janus kinázy (JAK) s malou molekulou v rámci posledních 7 dní nebo během 5 poločasů (podle toho, co je delší), nebo plánované použití kteréhokoli z těchto činidel od screeningu do 60. dne studie, pokud to neschválí MM. Následující bude povoleno/nepovoleno, jak je uvedeno:

    1. Imunomodulační biologická léčiva pro léčbu COVID-19 jsou vyloučena a neměla by být použita do 60. dne, pokud se neprojedná s MM. Jiné nebiologické imunomodulátory (non-JAK inhibitory), např. léky pro předchozí transplantaci nebo DMARDS, pokud jsou na stabilní dávce po dobu 8 týdnů a déle, jsou povoleny.
    2. Pokračující chronické (4 týdny a více) užívání kortikosteroidů více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu v době randomizace je zakázáno. Dávka kortikosteroidů, která byla snížena na 10 mg nebo méně během 14 dnů od randomizace, je rovněž zakázána.

16. Účastníci, kteří mají oběhový šok vyžadující vazopresory při randomizaci nebo během 24 hodin před randomizací, budou z účasti ve studii vyloučeni.

    Účastníci, kteří jsou přítomni při screeningu s ARDS a septickým šokem, mohou být zařazeni, pokud je účastník na jednom vazopresoru nebo, pokud na 2 vazopresorech, pokud je dávka Levofedu (norepinefrin) 1 mikrogram/kg/min a nižší.

    Účastníci s ARDS a septickým šokem, kteří užívají 3 a více vazopresorů, tj. Vasopresin, Levofed (norepinefrin), Neosynefrin (fenelefrin), jsou při screeningu vyloučeni z účasti ve studii.

    Účastníci s ARDS a septickým šokem, kteří jsou na 2 vazopresorech, kde je dávka Levofedu vyšší než 1 mikrogram/kg/min, jsou z účasti ve studii vyloučeni.

17. Účast na klinické výzkumné studii hodnotící další IP nebo terapii během 3 měsíců a méně než 5 poločasů IP před screeningovou návštěvou.
18. Jakékoli nálezy fyzikálního vyšetření a/nebo historie jakékoli jiné nemoci, souběžné medikace nebo nedávné živé vakcíny, které by podle názoru zkoušejícího mohly zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro účastníka tím, že se účastní studie. studie.
19. Podána živá vakcína během 14 dnů před IP podáním a po celou dobu trvání studie.