Studie av säkerhet och effekt av ALT-100mAb hos deltagare med måttlig/svår ARDS

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad till denna studie måste en deltagare uppfylla alla följande kriterier:

1. Inlagd på sjukhus (eller dokumentation av en plan att läggas in på sjukhuset om patienten är på en akutmottagning) man eller icke-gravid kvinna 18 år och äldre vid tidpunkten för inskrivningen.
2. Deltagare (eller LAR) kan och vill ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av studiekrav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.

3. Deltagaren har diagnosen måttlig eller svår ARDS:

   En deltagare med diagnosen måttlig eller svår ARDS enligt Berlins definition av ARDS:

   1. Akut uppkomst av andningssvikt inom 1 vecka efter en känd klinisk förolämpning eller nya eller förvärrade andningssymtom.
   2. Andningssvikt associerat med kända ARDS-riskfaktorer och inte helt förklarat av vare sig hjärtsvikt eller vätskeöverbelastning (en objektiv bedömning av hjärtsvikt eller vätskeöverbelastning behövs om inga riskfaktorer för ARDS finns).
   3. Radiologiska avvikelser på lungröntgen eller datortomografi (CT), dvs. bilaterala opaciteter som inte helt förklaras av utgjutningar, knölar, massor eller lobar/lungkollaps.
   4. Hypoxemi:

   i. Måttlig ARDS: PaO2/FiO2 mer än 100 mmHg (mer än 13,3 kPa) till 200 mmHg och lägre (26,6 kPa och lägre) med PEEP 5 cmH2O och högre, eller imputerad SpO2/FiO2-ekvivalent.

   ii. Allvarlig ARDS: PaO2/FiO2 100 mmHg och lägre (13,3 kPa och lägre) med PEEP 5 cmH2O och högre.

   ELLER Deltagaren uppvisar akut andningssvikt som fenotypiskt liknar ARDS i en miljö som visar klinisk risk för ARDS, oavsett om de uppfyller Berlinkriterierna eller inte, och som kräver uppvärmd och fuktad HFNC 30 L/min och högre och 100 procent FiO2, eller NIPPV (dvs. , BiPAP/CPAP) för hypoxemi.

   ELLER Deltagaren uppvisar akut andningssvikt som fenotypiskt liknar ARDS i en miljö som visar klinisk risk för ARDS, uppfyller inte Berlin-kriterierna och behandlades initialt med 12 kontinuerliga timmar och mer med HFNO med ett gasflöde på 40 L/min och över eller behandlat med icke-invasiv ventilation (NIV), och har en PEEP på 5 cm och över H2O och PaO2/FIO2 under 300 mm Hg.

4. Administrering av studiebehandling måste planeras ske inom 12 timmar efter deltagarens måttliga eller svåra ARDS-diagnos och inom 4 timmar efter påbörjad MV (i fallet med individer som kräver omedelbar MV).
5. Kvinnor måste vara icke-gravida och icke ammande, och antingen kirurgiskt sterila (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi), eller använda mycket effektiv preventivmetod (orala p-piller [OCPs], långverkande implanterbara hormoner, injicerbara hormoner, en vaginal ring eller en intrauterin enhet [IUD]) från screening tills studien är klar eller vara postmenopausal i 12 månader och uppåt. Postmenopausal status kommer att bekräftas genom testning av follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer vid screening för amenorroiska kvinnliga deltagare, men resultatet krävs inte före inskrivningen. Kvinnliga deltagare vars enda partner har genomgått en vasektomi och kvinnliga deltagare som avstår från heterosexuellt samlag som en del av sin vanliga livsstil kommer också att vara berättigade till deltagande.
6. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och antagning och vara villiga att ta ytterligare graviditetstest efter behov under hela studien.
7. Hanar måste vara kirurgiskt sterila (mer än 30 dagar efter vasektomi utan livskraftiga spermier), abstinenta, eller om de är engagerade i sexuella relationer med en WOCBP måste hans partner vara kirurgiskt steril (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller använda en acceptabel, mycket effektiv preventivmetod från screening tills studien avslutas, inklusive uppföljningsperioden. Acceptabla preventivmetoder inkluderar användning av kondom och användning av ett effektivt preventivmedel för den kvinnliga partnern (WOCBP) som inkluderar: OCP, långverkande implanterbara hormoner, injicerbara hormoner, en vaginal ring eller en spiral. Manliga deltagare vars kvinnliga partner är postmenopausal och deltagare som avstår från heterosexuella samlag som en del av sin vanliga livsstil kommer också att vara berättigade.
8. Manliga deltagare måste gå med på att avstå från att donera spermier från screening tills studien är klar, inklusive uppföljningsperioden, i minst 60 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
9. Deltagaren är villig och kapabel att genomgå alla studieprocedurer och närvara vid det/de schemalagda uppföljningsbesöken enligt protokoll.

Exklusions kriterier:

En deltagare som uppfyller något av följande kriterier måste uteslutas från studien:

1. Deltagare med ARDS till följd av COVID-19-infektion.
2. Deltagare som kräver omedelbar MV som har intuberats och på MV i mer än 4 timmar före den planerade administreringen av studiebehandlingen på dag 1
3. Dödande deltagare förväntas inte överleva mer 24 timmar, enligt utredarens åsikt.
4. Användning av extrakorporealt livstöd (t.ex. ECMO) eller, enligt utredarens uppfattning, det är stor sannolikhet att extrakorporealt livstöd kommer att initieras inom 48 timmar efter randomisering.
5. Deltagaren har ett underliggande kliniskt tillstånd där det, enligt utredarens uppfattning, skulle vara osannolikt att deltagaren skulle kunna sluta med ventilationen, t.ex. kronisk progressiv neuromuskulär eller respiratorisk sjukdom.
6. Allvarlig kronisk luftvägssjukdom (t.ex. känd kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], pulmonell arteriell hypertension [PAH], idiopatisk lungfibros [IPF], interstitiell lungsjukdom [ILD]) som kräver kompletterande syrgasbehandling eller MV pre-hospitalisering (t.ex. till ARDS-diagnos).
7. Bevis på livshotande dysrytmi (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer) eller hjärtstillestånd vid presentation.
8. Bevis på ny eller redan existerande dekompenserad hjärtsvikt.
9. Absolut neutrofilantal mindre än 1000 per mm3.
10. Trombocytantal mindre än 50 000 per mm3.
11. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) mer än 5 × ULN.
12. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) mindre än 30 ml/min/1,73 m2 (baserat på MDRD-ekvationen) eller kräver hemofiltrering eller dialys.

13. Känd eller misstänkt aktiv och obehandlad tuberkulos (TB), HIV, hepatit B eller C infektion.

    Obs: Resultat av TB, hepatit B och C samt HIV-tester krävs inte före inskrivning om det inte finns någon misstanke om aktiv infektion.

14. Känd historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära, humana eller humaniserade antikroppar, fusionsproteiner, ALT-100 hjälpämnen eller en historia av läkemedel eller annan allergi inklusive allvarlig allergisk reaktion som enligt utredarens eller MM:s uppfattning , kontraindikerar deltagarnas deltagande.

15. Användning av alla immunmodulerande biologiska läkemedel (t.ex. anti-IL-1, anti-IL-6R, anti-TNF, hämmare av komplementsignalering), cellterapier (t.ex. mesenkymala stamceller) eller småmolekylära Janus kinas (JAK) hämmare inom de senaste 7 dagarna eller inom 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre), eller planerad användning av något av dessa medel från screening till dag 60 av studien, såvida det inte godkänts av MM. Följande kommer att tillåtas/förbjudas enligt anvisningarna:

    1. Immunmodulerande biologiska läkemedel för behandling av covid-19 är uteslutna och bör inte användas förrän dag 60 om det inte diskuteras med MM. Andra icke-biologiska immunmodulatorer (icke-JAK-hämmare), t.ex. läkemedel för tidigare transplantation, eller DMARDS, om de är på en stabil dos i 8 veckor och uppåt är tillåtna.
    2. Pågående kronisk (4 veckor och uppåt) användning av kortikosteroider mer än 10 mg/dag av prednison eller motsvarande vid tidpunkten för randomisering är förbjuden. En kortikosteroiddos som har minskat till 10 mg eller mindre inom 14 dagar efter randomisering är också förbjuden.

16. Deltagare som har cirkulatorisk chock som kräver vasopressorer vid randomisering eller inom 24 timmar före randomisering kommer att uteslutas från studiedeltagande.

    Deltagare som uppträder vid screening med ARDS och septisk chock kan inkluderas om deltagaren är på en vasopressor eller, om på 2 vasopressorer, om Levofed-dosen (noradrenalin) är 1 mikrogram/kg/min eller mindre.

    Deltagare med ARDS och septisk chock som är på 3 och högre vasopressorer, dvs. Vasopressin, Levofed (noradrenalin), Neosynefrin (fenelephrin) vid screening exkluderas från studiedeltagande.

    Deltagare med ARDS och septisk chock som är på 2 vasopressorer där Levofed-dosen är mer än 1 mikrogram/kg/min utesluts från studiedeltagande.

17. Deltagande i en klinisk forskningsstudie som utvärderar en annan IP eller terapi inom 3 månader och mindre än 5 halveringstider av IP före screeningbesöket.
18. Alla fysiska undersökningsfynd och/eller historia av någon annan sjukdom, samtidig medicinering eller nya levande vacciner som, enligt utredarens åsikt, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra en ytterligare risk för deltagaren genom deras deltagande i studie.
19. Administrerade ett levande vaccin inom 14 dagar före IP-administrering och under hela studiens varaktighet.