Pharyngeal muskelkontrollmekanismer for Atomoxetine-plus-oxybutynin i obstruktiv søvnapné

Målet med denne randomiserte kontrollerte dobbeltblinde crossover-fysiologistudien er å undersøke de patofysiologiske mekanismene for hvordan atomoksetin-oksybutynin (AtoOxy) versus atomoksetin alene påvirker svelgdilatatormuskelaktivitet hos personer med obstruktiv søvnapné (OSA). Forsøkspersoner vil delta på et virtuelt screening- og samtykkebesøk for å vurdere om de er kvalifisert for påmelding. Deltakerne vil delta i en videosamtale med samtykkende lege for å få samtykke (Zoom).

Etter samtykke vil kvalifiserte forsøkspersoner randomiseres til å motta den første perioden med studiemedisin for 1 natt. Tildelinger vil bli skjult for forsøkspersoner, etterforskere, leger og resultatbedømmere. Pasientene vil utføre de to studieintervensjonene i tilfeldig rekkefølge:

A) atomoksetin 80 mg pluss oksybutynin 5 mg (fulle doser beskrevet) B) atomoksetin 80 mg pluss placebo (innkapslet for å etterligne oksybutynin) Det vil være 1 ukes utvasking mellom menstruasjonene. Forsøkspersonene vil gjennomgå akutt administrering av legemidlene. Behandlingen vil bli administrert etter den første søvnsyklusen (60-90 minutter etter søvnstart), for å gi kontrolldata innen natten. En ekstra natt (åpen placebo) vil bli utført på slutten av de to første studiearmene.

I tillegg til det oppførte resultatet, vil vi også undersøke effekter av hver behandling på kliniske parametere: apné hypopnéindeks, hypoksisk byrde, opphisselsesindeks, innenfor forbeholdene om at studiene er fysiologiske av natur (per eksperimentelt utstyr).

Dataanalyse

Apnéer, hypopnéer, søvnstadier og opphisselse fra søvn vil bli skåret ved hjelp av gjeldende AASM-retningslinjer (hypopné definert ved minst 30 % reduksjon i luftstrøm i forbindelse med enten 3 % desaturasjon eller opphisselse) av en tekniker som er blindet for studietilstanden.

Pust-for-pust-tabeller vil bli laget som beskriver ventilasjon, ventilasjonsdrift (fra intraøsofageal diafragma EMG), topp og tonisk genioglossus og tensor palatini-aktivitet. For hver natt vil data under kontrollperioder før og under behandling bli samlet separat. For en gitt pasienttilstand (under-behandling kontra kontroll før behandling), vil data bli sortert basert på respiratorisk drivdesil i 10 binger. Tilsvarende verdier for topp genioglossus-aktivitet, topp tensor palatini-aktivitet og ventilasjon vil bli beregnet for hver drivdesil (medianer). Disse decil-binned dataene vil bli brukt i lineære blandede effekter modeller for å adressere hypotesene beskrevet ovenfor. Data fra ikke-REM-søvn under fysiologisk søvn (arousal og to post-arousale pust ekskludert) vil bli brukt i primærmodellering.

Arousal-terskelen vil være basert på svingningene i ventilasjonsdriften (intraøsofagealt kateter) før arousal fra søvn (presentert som %eupnea). Sløyfeforsterkning vil bli beregnet som økningen i ventilasjonsdrift (ventilatorisk oversving) delt på foregående reduksjon i ventilasjon.

Statistisk analyseplan.

En per-protokollanalyse er planlagt på grunnlag av at denne studien tar sikte på å vurdere virkningsmekanismene til midlene når de er tilstede i sirkulasjonen i stedet for den kliniske effektiviteten.

For mål 1a vil det kvantitative primære utfallet være økningen i topp genioglossus-aktivitet med Ato-Oxy vs. atomoksetin alene (analyse av blandet modell, se nedenfor), i drive-ujustert analyse. Verdier vil bli beregnet for 1. desil ventilasjonsdriftsnivå. Maksimal genioglossus-aktivitet vil bli uttrykt ved bruk av standardenheter (prosent maksimale våknenivåer) i standardanalyse (%grunnlinje vil bli brukt om nødvendig for å håndtere uteliggere).

For mål 2a vil det kvantitative primære resultatet være økningen i tonisk tensor palatini-aktivitet med Ato-Oxy vs. atomoksetin alene (analyse av blandet modell, se nedenfor), i drive-ujustert analyse. Verdier vil bli beregnet for 1. desil ventilasjonsdriftsnivå.

For mål 3a vil det kvantitative primære utfallet være økningen i ventilasjon med Ato-Oxy vs. atomoksetin alene (analyse av blandet modell, se nedenfor), i drive-ujustert analyse. Verdier vil bli beregnet for 1. desil ventilasjonsdriftsnivå.

Standard lineær blandede effekter modellanalyse for crossover-studier vil bli brukt for å evaluere effekten av AtoOxy versus atomoksetin alene på resultatet (fast effekt), med hver pasient behandlet som en tilfeldig effekt, valgt primært for å ta hensyn til inkorporering av ufullstendige data. Modeller vil også inkludere kontrolldata hentet fra placebo-natten på tvers av faget (fast effekt). Modellen vil også inkludere forbehandlingsdataperiode (innenfor fagkontroll); 'SubjectNight' (unikt identifisert for hver natt) vil bli inkludert som en tilfeldig effekt for å ta hensyn til natt-til-natt måling variabilitet. Modeller vil derfor inkludere 6 databetingelser per individ, og vil følge det generelle skjemaet:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Emne) + (1|Emnenatt)

hvor atomoksetin alene er referansetilstanden, og dermed beskriver AtoOxy-begrepet forskjellen i utfallsvariabel (peak genioglossus-aktivitet, Y) med Ato-Oxy versus atomoksetin alene (primær utfallsanalyse). For hver tilstand vil modellene inkludere 10 verdier av topp genioglossus-data basert på 10 verdier for ventilasjonsdrift, dvs. én for hver desil per tilstand; dermed vil ventilasjonsdrift i tillegg inkluderes som en fast effekt.

For den primære drive-ujusterte analysen vil "Decil" inkluderes for å beskrive det kontinuerlige desiltallet sentrert (0-9) slik at forskjeller i utfallsvariabelen vurderes ved den første desilen (desil=0). Desilkvadrat vil også inkluderes for å inkludere forventet ikke-linearitet basert på tidligere erfaring.

En alternativ form av samme modell vil bli brukt for å beskrive forskjeller versus placebo:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + WithinControl + (1|Emne) + (1|Emnenatt)

der AtoOxy beskriver forskjellen i utfallsvariabel med Ato-Oxy versus placebo, og Atomoxetine beskriver forskjellen i utfallsvariabel Y på atomoksetin alene versus placebo.

Et tilleggsalternativ vil bli brukt for å beskrive forskjeller kontra kontrollen innen natt:

Y ~ AtoOxy + Atomoksetin + Placebo + (1|Emne) + (1|Emnenatt)

der AtoOxy beskriver forskjellen i utfallsvariabel med Ato-Oxy versus innen-natt-kontrollen, og så videre.

Modeller vil bli utvidet til å inkludere randomiseringssekvens (AB eller BA, dvs. overføringseffekter) og periode (dvs. effekt av tid) som faste effekter, hvis det anses nødvendig basert på endringer i primærmodellkoeffisienter.

P<0,05 vil bli brukt for å indikere statistisk signifikans, separat for hvert av de tre målene a, b, c. Sekundæranalyser for hvert mål vil undersøkes hierarkisk og anses som signifikante bare hvis hver test høyere i den hierarkiske rekkefølgen også er signifikant, ellers vil funn bli ansett som utforskende og hypotesegenererende.

Sekundære analyser Ovennevnte modelleringstilnærming vil vurdere om det er en økning i fysiologiske variabler (ved 1. desil, eller median i sensitivitetsanalyse, dvs. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) med AtoOxy vs. atomoksetin alene i ujustert analyse. Disse analysene vil bli gjentatt, i drive-justert analyse, for å vurdere forskjeller i muskelaktivitet atskilt fra effekten av driv i seg selv (GGpassive, TPpassive, Vpassive). I stedet for Decil-begrepet vil en betegnelse for "Drive" inkluderes i modellen. Drive vil bli kvadratrottransformert for analyse av ventilasjon, men ikke muskelaktivitet, basert på tidligere erfaring med denne modelleringen. Drive data vil være sentrert til Drive=100%eupnea for å lette estimering av forskjeller i aktivitetsnivåer ved eupneic drive. Vi vil også forsøke å beregne eventuell økning i GGmin/TPmin/Vmin på grunn av driv kontra ikke-drivmekanismer.

I en tilleggsanalyse vil en AtoOxy-by-drive interaksjonsterm legges til en modifisert primærmodell. Betydelig interaksjon vil bli brukt for å kvantifisere om AtoOxy øker muskelrespons.

Differensielle effekter av AtoOxy versus atomoksetin alene på ytterligere utfallsvariabler vil bli vurdert på lignende måte.

Kraftanalyse. 15 pasienter (som en tilnærming på 16 ved behandling 1 og 14 ved behandling 2, dvs. 30 aktive behandlingsbesøk) vil gi omtrent 80 % kraft (alfa=0,05) å oppdage en fysiologisk signifikant forskjell i det primære resultatet mellom de to behandlingsarmene (50 %) basert på en effektstørrelse på 1 (behandlingsforskjell på 50 %, SD for hver behandlingseffekt = 50 %) basert på tidligere fysiologiske data og datamaskin simuleringer. Forskjeller i forhold til placebo forventes å ha 2-3 ganger effektstørrelsen, noe som gir mer enn tilstrekkelig kraft. Frafall før Placebo-natten forventes ikke å ha noen meningsfull innvirkning på primæranalysekraft.