Mecanismos de controle muscular faríngeo de atomoxetina mais oxibutinina na apneia obstrutiva do sono

O objetivo deste estudo de fisiologia cruzado duplo-cego randomizado e controlado é examinar os mecanismos fisiopatológicos de como a atomoxetina-oxibutinina (AtoOxy) versus a atomoxetina sozinha afeta a atividade do músculo dilatador da faringe em pessoas com apneia obstrutiva do sono (OSA). Os participantes participarão de uma visita virtual de Triagem e Consentimento para avaliar a elegibilidade para inscrição. Os participantes participarão de uma chamada de vídeo com o médico que consentiu para obter o consentimento (Zoom).

Após o consentimento, os indivíduos elegíveis serão randomizados para receber o primeiro período de medicação do estudo por 1 noite. As alocações serão ocultadas dos sujeitos, investigadores, médicos e avaliadores de resultados. Os pacientes realizarão em ordem aleatória as duas intervenções do estudo:

A) atomoxetina 80 mg mais oxibutinina 5 mg (doses completas descritas) B) atomoxetina 80 mg mais placebo (encapsulado para imitar a oxibutinina) Haverá uma pausa de 1 semana entre os períodos. Os indivíduos serão submetidos à administração aguda das drogas. O tratamento será administrado após o primeiro ciclo de sono (60-90 minutos após o início do sono), para fornecer dados de controle durante a noite. Uma noite adicional (placebo aberto) será realizada no final dos dois primeiros braços do estudo.

Além do resultado listado, também examinaremos os efeitos de cada tratamento nos parâmetros clínicos: índice de apnéia e hipopnéia, carga hipóxica, índice de excitação, dentro das ressalvas de que os estudos são de natureza fisiológica (por equipamento experimental).

Análise de dados

Apneias, hipopneias, estágios do sono e despertares do sono serão pontuados usando as diretrizes atuais da AASM (hipopneias definidas por pelo menos 30% de redução no fluxo de ar em conjunto com 3% de dessaturação ou despertar) por um técnico cego para a condição do estudo.

Tabelas respiração a respiração serão feitas descrevendo a ventilação, o drive ventilatório (a partir da EMG do diafragma intraesofágico), o pico e a atividade tônica do genioglosso e do tensor palatino. Para cada noite, os dados durante os períodos de controle pré-tratamento e os períodos de tratamento serão compilados separadamente. Para uma determinada condição do paciente (em tratamento versus controle pré-tratamento), os dados serão classificados com base no decil de acionamento ventilatório em 10 compartimentos. Valores correspondentes de pico de atividade do genioglosso, pico de atividade do tensor palatino e ventilação serão calculados para cada decil de impulso (medianas). Esses dados agrupados em decis serão usados ​​em modelos de efeitos mistos lineares para abordar as hipóteses descritas acima. Os dados do sono não REM durante o sono fisiológico (excluídos os despertares e duas respirações pós-despertar) serão usados ​​na modelagem primária.

O limiar de despertar será baseado nas oscilações do impulso ventilatório (cateter intraesofágico) que precedem o despertar do sono (apresentado como %eupnéia). O ganho de loop será calculado como o aumento no drive ventilatório (overshoot ventilatório) dividido pela redução precedente na ventilação.

Plano de análise estatística.

Uma análise por protocolo é planejada com base no fato de que este estudo visa avaliar os mecanismos de ação dos agentes quando presentes na circulação, e não a eficácia clínica.

Para o Objetivo 1a, o resultado primário quantitativo será o aumento no pico de atividade do genioglosso com Ato-Oxy versus atomoxetina isoladamente (análise de modelo misto, veja abaixo), na análise não ajustada do impulso. Os valores serão calculados para o nível de drive ventilatório do 1º decil. A atividade de pico do genioglosso será expressa usando unidades padrão (porcentagem dos níveis máximos de vigília) na análise padrão (% da linha de base será usada se necessário para lidar com valores discrepantes).

Para o objetivo 2a, o resultado primário quantitativo será o aumento na atividade do tensor palatino tônico com Ato-Oxy versus atomoxetina isoladamente (análise de modelo misto, veja abaixo), na análise não ajustada do impulso. Os valores serão calculados para o nível de drive ventilatório do 1º decil.

Para o objetivo 3a, o resultado primário quantitativo será o aumento da ventilação com Ato-Oxy versus atomoxetina isoladamente (análise de modelo misto, ver abaixo), na análise não ajustada do impulso. Os valores serão calculados para o nível de drive ventilatório do 1º decil.

A análise do modelo linear padrão de efeitos mistos para estudos cruzados será usada para avaliar o efeito de AtoOxy versus atomoxetina isoladamente no resultado (efeito fixo), com cada paciente tratado como um efeito aleatório, escolhido principalmente para contabilizar a incorporação de dados incompletos. Os modelos também incluirão dados de controle obtidos da noite de placebo entre indivíduos (efeito fixo). O modelo também incluirá o período de dados pré-tratamento (controle dentro do sujeito); 'SubjectNight' (identificado exclusivamente para cada noite) será incluído como um efeito aleatório para contabilizar a variabilidade da medição noite a noite. Os modelos incluirão, portanto, 6 condições de dados por indivíduo e seguirão a forma geral:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Subject) + (1|SubjectNight)

onde a atomoxetina sozinha é a condição de referência e, portanto, o termo AtoOxy descreve a diferença na variável de resultado (pico de atividade do genioglosso, Y) com Ato-Oxy versus atomoxetina sozinha (análise de resultado primário). Para cada condição, os modelos incluirão 10 valores de dados de pico do genioglosso com base em 10 valores de drive ventilatório, ou seja, um para cada decil por condição; assim, o drive ventilatório será adicionalmente incluído como um efeito fixo.

Para a análise não ajustada do impulso primário, "Decil" será incluído para descrever o número de decil contínuo centrado (0-9) de modo que as diferenças na variável de resultado sejam avaliadas no primeiro decil (Decil = 0). O decil quadrado também será incluído para incorporar a não linearidade esperada com base na experiência anterior.

Uma forma alternativa do mesmo modelo será usada para descrever as diferenças versus placebo:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetina + WithinControl + (1|Sujeito) + (1|SujeitoNoite)

onde AtoOxy descreve a diferença na variável de resultado com Ato-Oxy versus placebo, e Atomoxetina descreve a diferença na variável de resultado Y em atomoxetina sozinha versus placebo.

Uma alternativa adicional será usada para descrever as diferenças em relação ao controle noturno:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetina + Placebo + (1|Sujeito) + (1|SujeitoNoite)

onde AtoOxy descreve a diferença na variável de resultado com Ato-Oxy versus o controle noturno e assim por diante.

Os modelos serão expandidos para incluir a sequência de randomização (AB ou BA, ou seja, efeitos de transição) e período (ou seja, efeito do tempo) como efeitos fixos, se considerados necessários com base nas mudanças nos coeficientes do modelo primário.

P<0,05 será usado para indicar significância estatística, separadamente para cada um dos três Objetivos a, b, c. As análises secundárias para cada objetivo serão examinadas hierarquicamente e consideradas significativas apenas se cada teste superior na ordem hierárquica também for significativo, caso contrário, os resultados serão considerados exploratórios e geradores de hipóteses.

Análises secundárias A abordagem de modelagem acima avaliará se há um aumento nas variáveis ​​fisiológicas (no 1º decil ou mediana na análise de sensibilidade, ou seja, GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) com AtoOxy vs. atomoxetina sozinha na análise não ajustada da unidade. Essas análises serão repetidas, na análise ajustada ao impulso, para avaliar as diferenças na atividade muscular separadas do efeito do impulso per se (GGpassivo, TPpassivo, Vpassivo). Em vez do termo Decil, um termo para "Drive" será incluído no modelo. A unidade será transformada em raiz quadrada para análise da ventilação, mas não da atividade muscular, com base na experiência anterior com esta modelagem. Os dados do drive serão centralizados em Drive=100%eupnea para facilitar a estimativa das diferenças nos níveis de atividade no drive eupneic. Também procuraremos calcular qualquer aumento em GGmin/TPmin/Vmin devido a mecanismos de acionamento versus não acionamento.

Em uma análise adicional, um termo de interação AtoOxy-by-drive será adicionado a um modelo primário modificado. Interação significativa será usada para quantificar se AtoOxy aumenta a responsividade muscular.

Os efeitos diferenciais de AtoOxy versus atomoxetina isoladamente em variáveis ​​de resultado adicionais serão avaliados de maneira semelhante.

Análise de potência. 15 pacientes (aproximadamente 16 no tratamento 1 e 14 no tratamento 2, ou seja, 30 visitas de tratamento ativo) fornecerão aproximadamente 80% de energia (alfa = 0,05) para detectar uma diferença fisiologicamente significativa no resultado primário entre os dois braços de tratamento (50%) com base em um tamanho de efeito de 1 (diferença de tratamento de 50%, SD de cada efeito de tratamento = 50%) com base em dados fisiológicos anteriores e computador simulações. Espera-se que as diferenças em relação ao placebo tenham 2 a 3 vezes o tamanho do efeito, fornecendo poder mais do que suficiente. Espera-se que as desistências antes da noite do placebo não tenham impacto significativo no poder da análise primária.