Faryngeale spiercontrolemechanismen van atomoxetine-plus-oxybutynine bij obstructieve slaapapneu

Het doel van deze gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde cross-over fysiologische studie is om de pathofysiologische mechanismen te onderzoeken van hoe atomoxetine-oxybutynine (AtoOxy) versus atomoxetine alleen de faryngeale dilatator-spieractiviteit beïnvloeden bij mensen met obstructieve slaapapneu (OSA). Onderwerpen zullen een virtueel screening- en toestemmingsbezoek bijwonen om te beoordelen of ze in aanmerking komen voor inschrijving. Deelnemers nemen deel aan een videogesprek met de toestemmingsarts om toestemming te verkrijgen (Zoom).

Na toestemming worden in aanmerking komende proefpersonen gerandomiseerd om de eerste periode van studiemedicatie gedurende 1 nacht te ontvangen. Toewijzingen worden verborgen gehouden voor de proefpersonen, onderzoekers, artsen en beoordelaars. Patiënten zullen in willekeurige volgorde de twee studie-interventies uitvoeren:

A) atomoxetine 80 mg plus oxybutynine 5 mg (volledige doses beschreven) B) atomoxetine 80 mg plus placebo (ingekapseld om oxybutynine na te bootsen) Er zal een wash-out van 1 week zijn tussen de perioden. Proefpersonen zullen acute toediening van de medicijnen ondergaan. De behandeling wordt toegediend na de eerste slaapcyclus (60-90 minuten na het inslapen), om controlegegevens binnen de nacht te verkrijgen. Aan het einde van de eerste twee onderzoeksarmen zal een extra nacht (open-label placebo) worden uitgevoerd.

Naast de vermelde uitkomst, zullen we ook de effecten van elke behandeling op klinische parameters onderzoeken: apneu, hypopneu-index, hypoxische belasting, opwindingsindex, met de kanttekeningen dat de studies fysiologisch van aard zijn (volgens experimentele apparatuur).

Gegevens analyse

Apneus, hypopneus, slaapfasen en ontwaken uit de slaap worden gescoord met behulp van de huidige AASM-richtlijnen (hypopneus gedefinieerd door ten minste 30% vermindering van de luchtstroom in combinatie met ofwel 3% desaturatie of opwinding) door een technicus die blind is voor de studieconditie.

Er zullen adem-voor-adem-tabellen worden gemaakt die ventilatie, ventilatoraandrijving (van intra-oesofageale diafragma-EMG), piek- en tonische genioglossus en tensor palatini-activiteit beschrijven. Voor elke nacht worden de gegevens tijdens de controleperiodes vóór de behandeling en de periodes tijdens de behandeling apart verzameld. Voor een gegeven patiëntconditie (on-treatment vs. pre-treatment control), worden de gegevens gesorteerd op basis van de beademingsdeciel in 10 bakken. Overeenkomstige waarden van piekactiviteit van genioglossus, piektensor palatini-activiteit en ventilatie worden berekend voor elk aandrijfdeciel (mediaan). Deze decielgebinde gegevens zullen worden gebruikt in lineaire modellen met gemengde effecten om de hierboven beschreven hypothesen aan te pakken. Gegevens van niet-REM-slaap tijdens fysiologische slaap (exclusief opwinding en twee ademhalingen na opwinding) zullen worden gebruikt in primaire modellering.

De prikkeldrempel zal gebaseerd zijn op de schommelingen van de ventilatoraandrijving (intra-oesofageale katheter) voorafgaand aan het wakker worden uit de slaap (weergegeven als %eupnea). Lusversterking wordt berekend als de toename van de beademingsaandrijving (ventilatieoverschrijding) gedeeld door de voorafgaande vermindering van de beademing.

Statistisch analyseplan.

Een analyse per protocol is gepland op basis van het feit dat deze studie tot doel heeft de werkingsmechanismen van de agentia te beoordelen wanneer ze in de bloedsomloop aanwezig zijn, in plaats van de klinische effectiviteit.

Voor doel 1a is de kwantitatieve primaire uitkomst de toename van de piekactiviteit van de genioglossus met Ato-Oxy vs. alleen atomoxetine (gemengde modelanalyse, zie hieronder), in niet-gecorrigeerde drive-analyse. Waarden worden berekend voor het 1e deciel beademingsniveau. De piekactiviteit van de genioglossus wordt uitgedrukt in standaardeenheden (procent van de maximale ontwaakniveaus) in de standaardanalyse (%baseline wordt indien nodig gebruikt om uitschieters te verwerken).

Voor doel 2a is de kwantitatieve primaire uitkomst de toename van tonische tensor palatini-activiteit met Ato-Oxy vs. atomoxetine alleen (gemengde modelanalyse, zie hieronder), in drive-niet-aangepaste analyse. Waarden worden berekend voor het 1e deciel beademingsniveau.

Voor doelstelling 3a is de kwantitatieve primaire uitkomst de toename van de beademing met Ato-Oxy vs. atomoxetine alleen (gemengde modelanalyse, zie hieronder), in drive-niet-gecorrigeerde analyse. Waarden worden berekend voor het 1e deciel beademingsniveau.

Standaard lineaire mixed-effects modelanalyse voor crossover-onderzoeken zal worden gebruikt om het effect van AtoOxy versus atomoxetine alleen op de uitkomst (vast effect) te evalueren, waarbij elke patiënt wordt behandeld als een willekeurig effect, voornamelijk gekozen om rekening te houden met de opname van onvolledige gegevens. Modellen zullen ook controlegegevens bevatten die zijn verkregen uit de placebo-nacht voor alle proefpersonen (vast effect). Het model zal ook de gegevensperiode vóór de behandeling bevatten (controle binnen de proefpersoon); 'SubjectNight' (uniek geïdentificeerd voor elke nacht) zal worden opgenomen als een willekeurig effect om rekening te houden met de variabiliteit van nacht tot nacht. Modellen bevatten daarom 6 gegevensvoorwaarden per persoon en volgen de algemene vorm:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Onderwerp) + (1|OnderwerpNacht)

waarbij atomoxetine alleen de referentieconditie is, en dus beschrijft de AtoOxy-term het verschil in uitkomstvariabele (piek genioglossus-activiteit, Y) met Ato-Oxy versus atomoxetine alleen (primaire uitkomstanalyse). Voor elke aandoening bevatten de modellen 10 waarden van piekgenioglossusgegevens op basis van 10 waarden van beademingsaandrijving, d.w.z. één voor elk deciel per aandoening; dus beademingsaandrijving zal bovendien worden opgenomen als een vast effect.

Voor de primaire onaangepaste drive-analyse zal "Deciel" worden opgenomen om het continue decielgetal gecentreerd (0-9) te beschrijven, zodat verschillen in de uitkomstvariabele worden beoordeeld bij het eerste deciel (Deciel=0). Deciel kwadraat zal ook worden opgenomen om verwachte niet-lineariteit op basis van eerdere ervaring op te nemen.

Een alternatieve vorm van hetzelfde model zal worden gebruikt om verschillen versus placebo te beschrijven:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + WithinControl + (1|Onderwerp) + (1|OnderwerpNacht)

waarbij AtoOxy het verschil beschrijft in uitkomstvariabele met Ato-Oxy versus placebo, en Atomoxetine beschrijft het verschil in uitkomstvariabele Y op atomoxetine alleen versus placebo.

Er wordt een aanvullend alternatief gebruikt om verschillen ten opzichte van de binnen-nachtregeling te beschrijven:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + Placebo + (1|Onderwerp) + (1|OnderwerpNacht)

waar AtoOxy het verschil beschrijft in uitkomstvariabele met Ato-Oxy versus de binnen-nachtcontrole, enzovoort.

Modellen zullen worden uitgebreid met randomiseringsvolgorde (AB of BA, d.w.z. carryover-effecten) en periode (d.w.z. effect van tijd) als vaste effecten, indien nodig geacht op basis van veranderingen in primaire modelcoëfficiënten.

P<0,05 wordt gebruikt om statistische significantie aan te geven, afzonderlijk voor elk van de drie doelen a, b, c. Secundaire analyses voor elk doel worden hiërarchisch onderzocht en worden alleen als significant beschouwd als elke test hoger in de hiërarchische volgorde ook significant is, anders worden bevindingen als verkennend en hypothesegenererend beschouwd.

Secundaire analyses Bovenstaande modelleringsbenadering zal beoordelen of er een toename is in fysiologische variabelen (bij 1e deciel, of mediaan in gevoeligheidsanalyse, d.w.z. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) met AtoOxy vs. atomoxetine alleen in een niet-aangepaste analyse. Deze analyse zal worden herhaald, in drive-adjusted analysis, om verschillen in spieractiviteit te beoordelen los van het effect van drive op zich (GGpassive, TPpassive, Vpassive). In plaats van de Decile-term zal een term voor "Drive" in het model worden opgenomen. Drive zal vierkantswortel worden getransformeerd voor analyse van ventilatie, maar niet spieractiviteit, op basis van eerdere ervaring met deze modellering. Drive-gegevens worden gecentreerd op Drive=100%eupnea om de schatting van verschillen in activiteitsniveaus bij eupneic drive te vergemakkelijken. We zullen ook proberen om elke toename in GGmin/TPmin/Vmin te berekenen als gevolg van drive versus niet-drive mechanismen.

In een aanvullende analyse zal een AtoOxy-by-drive interactieterm worden toegevoegd aan een aangepast primair model. Significante interactie zal worden gebruikt om te kwantificeren of AtoOxy de spierreactiviteit verhoogt.

Differentiële effecten van AtoOxy versus atomoxetine alleen op aanvullende uitkomstvariabelen zullen op vergelijkbare wijze worden beoordeeld.

Vermogensanalyse. 15 patiënten (bij benadering 16 bij behandeling 1 en 14 bij behandeling 2, d.w.z. 30 actieve behandelingsbezoeken) leveren ongeveer 80% vermogen (alfa=0,05) om een ​​fysiologisch significant verschil te detecteren in de primaire uitkomst tussen de twee behandelingsarmen (50%) op basis van een effectgrootte van 1 (behandelingsverschil van 50%, SD van elk behandelingseffect = 50%) op basis van eerdere fysiologische gegevens en computer simulaties. Verschillen versus placebo zullen naar verwachting 2-3 keer de effectgrootte hebben, wat meer dan voldoende power oplevert. Uitvallers voorafgaand aan de Placebo-avond zullen naar verwachting geen significante invloed hebben op het primaire analysevermogen.