Механизмы контроля мышц глотки атомоксетин-плюс-оксибутинин при обструктивном апноэ во сне

Целью этого рандомизированного контролируемого двойного слепого перекрестного физиологического исследования является изучение патофизиологических механизмов того, как атомоксетин-оксибутинин (AtoOxy) по сравнению с одним атомоксетином влияет на активность мышц-расширителей глотки у людей с синдромом обструктивного апноэ во сне (СОАС). Субъекты примут участие в виртуальном визите для проверки и получения согласия, чтобы оценить право на зачисление. Участники примут участие в видеозвонке с давшим согласие врачом для получения согласия (Zoom).

После согласия подходящие субъекты будут рандомизированы для получения первого периода исследуемого препарата в течение 1 ночи. Выделения будут скрыты от испытуемых, исследователей, врачей и экспертов по оценке результатов. Пациенты будут выполнять в случайном порядке два исследуемых вмешательства:

A) атомоксетин 80 мг плюс оксибутинин 5 мг (полные дозы описаны) B) атомоксетин 80 мг плюс плацебо (инкапсулированный для имитации оксибутинина) Между менструациями будет 1-недельный перерыв. Субъекты будут подвергаться неотложному введению препаратов. Лечение будет проводиться после первого цикла сна (через 60-90 минут после начала сна), чтобы получить данные контроля в течение ночи. Дополнительная ночь (открытое плацебо) будет проведена в конце первых двух групп исследования.

В дополнение к перечисленным результатам мы также рассмотрим влияние каждого лечения на клинические параметры: индекс апноэ-гипопноэ, гипоксическую нагрузку, индекс возбуждения, с оговоркой, что исследования носят физиологический характер (для экспериментального оборудования).

Анализ данных

Апноэ, гипопноэ, стадии сна и пробуждения от сна будут оцениваться с использованием текущих рекомендаций AASM (гипопноэ определяется по крайней мере 30%-ным снижением воздушного потока в сочетании либо с 3%-ной десатурацией, либо с возбуждением) техническим специалистом, не имеющим представления об условиях исследования.

Будут составлены таблицы дыхания, описывающие вентиляцию, вентиляционный драйв (из ЭМГ внутрипищеводной диафрагмы), пиковую и тоническую активность подбородочно-язычного и напрягателя неба. Для каждой ночи данные во время контрольных периодов до лечения и периодов лечения будут собираться отдельно. Для заданного состояния пациента (во время лечения по сравнению с контролем до лечения) данные будут отсортированы на основе децилей вентилятора в 10 бинов. Соответствующие значения пиковой активности подбородочно-язычного нерва, пиковой активности напрягателя неба и вентиляции будут рассчитываться для каждого дециля возбуждения (медианы). Эти данные, объединенные в децили, будут использоваться в линейных моделях смешанных эффектов для проверки гипотез, описанных выше. Данные медленного сна во время физиологического сна (за исключением пробуждения и двух вдохов после пробуждения) будут использоваться в первичном моделировании.

Порог пробуждения будет основываться на колебаниях дыхательной активности (внутрипищеводный катетер), предшествующих пробуждению ото сна (представляется как %eupnea). Усиление контура будет рассчитываться как увеличение вентиляционного драйва (вентиляционное превышение), деленное на предшествующее снижение вентиляции.

План статистического анализа.

Анализ по протоколу планируется на том основании, что это исследование направлено на оценку механизмов действия агентов, когда они присутствуют в кровотоке, а не на клиническую эффективность.

Для Цели 1a количественным первичным результатом будет увеличение пиковой активности genioglossus с помощью Ato-Oxy по сравнению с одним только атомоксетином (анализ смешанной модели, см. ниже) в анализе без поправки на драйв. Значения будут рассчитываться для 1-го дециля уровня вентиляторного привода. Пиковая подбородочно-язычная активность будет выражена в стандартных единицах (процент максимального уровня бодрствования) в стандартном анализе (%базовый уровень будет использоваться, если это необходимо для обработки выбросов).

Для цели 2а количественным первичным результатом будет увеличение тонической активности небного напрягателя при применении Ато-окси по сравнению с одним только атомоксетином (анализ смешанной модели, см. ниже) в анализе без поправки на возбуждение. Значения будут рассчитываться для 1-го дециля уровня вентиляторного привода.

Для Цели 3a количественным первичным результатом будет увеличение вентиляции при применении Ато-Окси по сравнению с одним только атомоксетином (анализ смешанной модели, см. ниже) в анализе без поправки на привод. Значения будут рассчитываться для 1-го дециля уровня вентиляторного привода.

Стандартный линейный анализ модели смешанных эффектов для перекрестных исследований будет использоваться для оценки влияния AtoOxy по сравнению с монотерапией атомоксетином на результат (фиксированный эффект), при этом каждый пациент рассматривается как случайный эффект, выбранный в первую очередь для учета включения неполных данных. Модели также будут включать контрольные данные, полученные во время ночного приема плацебо (фиксированный эффект). Модель также будет включать период данных до лечения (внутри предметного контроля); «SubjectNight» (уникальное определение для каждой ночи) будет включено в качестве случайного эффекта для учета изменчивости измерений от ночи к ночи. Таким образом, модели будут включать 6 условий данных на человека и будут следовать общей форме:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Subject) + (1|SubjectNight)

где только атомоксетин является эталонным состоянием, и, таким образом, термин AtoOxy описывает разницу в переменной исхода (пиковая активность подбородочно-язычной мышцы, Y) при применении Ato-Oxy по сравнению с применением только атомоксетина (первичный анализ исхода). Для каждого состояния модели будут включать 10 значений пиковых данных по подбородочно-язычной мышце на основе 10 значений вентиляционного драйва, т. е. по одному на каждый дециль для каждого состояния; таким образом, вентиляторный привод будет дополнительно включен как фиксированный эффект.

Для первичного нескорректированного анализа «Дециль» будет включен для описания непрерывного дециля с центром (0–9), так что различия в переменной результата оцениваются в первом дециле (дециль = 0). Дециль в квадрате также будет включен, чтобы учесть ожидаемую нелинейность, основанную на предыдущем опыте.

Альтернативная форма той же модели будет использоваться для описания различий по сравнению с плацебо:

Y ~ AtoOxy + атомоксетин + WithinControl + (1|Subject) + (1|SubjectNight)

где AtoOxy описывает разницу в переменной исхода для Ato-Oxy по сравнению с плацебо, а атомоксетин описывает разницу в переменной исхода Y для атомоксетина отдельно по сравнению с плацебо.

Дополнительная альтернатива будет использоваться для описания различий по сравнению с контролем в течение ночи:

Y ~ AtoOxy + атомоксетин + плацебо + (1|Subject) + (1|SubjectNight)

где AtoOxy описывает разницу в переменной результата с Ato-Oxy по сравнению с контролем в течение ночи и так далее.

Модели будут расширены за счет включения последовательности рандомизации (AB или BA, т.е. эффекты переноса) и периода (т.е. эффект времени) как фиксированные эффекты, если это считается необходимым на основе изменений коэффициентов первичной модели.

P<0,05 будет использоваться для обозначения статистической значимости отдельно для каждой из трех целей a, b, c. Вторичные анализы для каждой цели будут рассматриваться иерархически и считаться значимыми только в том случае, если каждый тест выше в иерархическом порядке также значим, в противном случае результаты будут считаться исследовательскими и генерирующими гипотезы.

Вторичный анализ Вышеупомянутый подход к моделированию будет оценивать, есть ли увеличение физиологических переменных (в 1-м дециле или медиане в анализе чувствительности, т.е. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) с AtoOxy по сравнению с одним только атомоксетином в нескорректированном анализе привода. Этот анализ будет повторяться в анализе с поправкой на драйв, чтобы оценить различия в мышечной активности отдельно от эффекта драйва как такового (GG-пассивный, TP-пассивный, V-пассивный). Вместо термина «Дециль» в модель будет включен термин «Привод». Диск будет преобразован квадратным корнем для анализа вентиляции, но не мышечной активности, на основе предыдущего опыта с этим моделированием. Данные о драйве будут сосредоточены на Drive=100%eupnea, чтобы облегчить оценку различий в уровнях активности при эйпнейном драйве. Мы также попытаемся рассчитать любое увеличение GGmin/TPmin/Vmin из-за приводных и не приводных механизмов.

В дополнительном анализе к модифицированной первичной модели будет добавлен термин взаимодействия AtoOxy-by-drive. Значительное взаимодействие будет использоваться для количественной оценки того, увеличивает ли AtoOxy мышечную реактивность.

Аналогичным образом будут оцениваться дифференциальные эффекты AtoOxy по сравнению с монотерапией атомоксетином на дополнительные переменные исхода.

Анализ мощности. 15 пациентов (примерно 16 при лечении 1 и 14 при лечении 2, т. е. 30 активных посещений лечения) обеспечат примерно 80% мощности (альфа = 0,05). для выявления физиологически значимой разницы в первичном результате между двумя группами лечения (50%) на основе величины эффекта 1 (разница в лечении 50%, стандартное отклонение каждого эффекта лечения = 50%) на основе предыдущих физиологических данных и компьютерных данных. симуляции. Ожидается, что различия по сравнению с плацебо будут иметь в 2-3 раза большую величину эффекта, обеспечивая более чем достаточную мощность. Ожидается, что отсев до ночи плацебо не окажет существенного влияния на мощность первичного анализа.