Faryngeala muskelkontrollmekanismer för Atomoxetine-plus-oxybutynin vid obstruktiv sömnapné

Målet med denna randomiserade kontrollerade dubbelblinda crossover-fysiologistudie är att undersöka de patofysiologiska mekanismerna för hur atomoxetin-oxybutynin (AtoOxy) kontra atomoxetin ensamt påverkar faryngeal dilatatormuskelaktivitet hos personer med obstruktiv sömnapné (OSA). Försökspersoner kommer att delta i ett virtuellt screening- och samtyckesbesök för att bedöma om de är behöriga för registrering. Deltagarna kommer att delta i ett videosamtal med den samtyckande läkaren för att få samtycke (Zoom).

Efter samtycke kommer kvalificerade försökspersoner att randomiseras för att få den första studieperioden under 1 natt. Tilldelningar kommer att döljas för försökspersoner, utredare, läkare och resultatbedömare. Patienterna kommer att utföra de två studieinterventionerna i slumpmässig ordning:

A) atomoxetin 80 mg plus oxybutynin 5 mg (fulla doser beskrivs) B) atomoxetin 80 mg plus placebo (inkapslat för att efterlikna oxybutynin) Det kommer att ske en 1 veckas tvättning mellan menstruationerna. Försökspersoner kommer att genomgå akut administrering av läkemedlen. Behandlingen kommer att administreras efter den första sömncykeln (60-90 minuter efter sömnstart), för att ge kontrolldata inom natten. Ytterligare en natt (öppen placebo) kommer att utföras i slutet av de två första studiearmarna.

Utöver det angivna resultatet kommer vi också att undersöka effekter av varje behandling på kliniska parametrar: apné hypopnéindex, hypoxisk börda, upphetsningsindex, inom förbehållen att studierna är fysiologiska till sin natur (per experimentell utrustning).

Dataanalys

Apnéer, hypopnéer, sömnstadier och upphetsningar från sömn kommer att bedömas med hjälp av gällande AASM-riktlinjer (hypopnéer definierade av minst 30 % minskning av luftflödet i samband med antingen 3 % desaturation eller upphetsning) av en tekniker som är blind för studietillståndet.

Breath-by-breath-tabeller kommer att göras som beskriver ventilation, andningsdrift (från intraesofageal diafragma EMG), topp- och tonisk genioglossus och tensor palatini-aktivitet. För varje natt kommer data under kontrollperioder före och under behandling att sammanställas separat. För ett givet patienttillstånd (under behandling kontra kontroll före behandling), kommer data att sorteras baserat på respiratorisk decil i 10 fack. Motsvarande värden för topp genioglossus aktivitet, topp tensor palatini aktivitet och ventilation kommer att beräknas för varje drivdecil (medianer). Dessa decil-binned data kommer att användas i linjära blandade effekter modeller för att ta itu med de hypoteser som beskrivs ovan. Data från icke-REM-sömn under fysiologisk sömn (exklusive upphetsningar och två andetag efter upphetsning) kommer att användas i primär modellering.

Upphetsningströskeln kommer att baseras på svängningarna i andningsdriften (intraesofageal kateter) före upphetsning från sömn (presenteras som %eupné). Slingförstärkningen kommer att beräknas som ökningen av ventilationsdrift (ventilatorisk översvängning) dividerat med föregående minskning av ventilation.

Statistisk analysplan.

En analys per protokoll planeras utifrån att denna studie syftar till att bedöma verkningsmekanismerna för medlen när de finns i cirkulationen snarare än den kliniska effektiviteten.

För mål 1a kommer det kvantitativa primära resultatet att vara ökningen av maximal genioglossus-aktivitet med Ato-Oxy vs. atomoxetin enbart (analys av blandad modell, se nedan), i drive-ojusterad analys. Värden kommer att beräknas för den 1:a decilens ventilationsdriftnivå. Topp genioglossus-aktivitet kommer att uttryckas med standardenheter (procent maximala vakna nivåer) i standardanalys (%baslinje kommer att användas om det behövs för att hantera extremvärden).

För mål 2a kommer det kvantitativa primära resultatet att vara ökningen av tonisk tensor palatini-aktivitet med Ato-Oxy vs. atomoxetin enbart (analys av blandad modell, se nedan), i drive-ojusterad analys. Värden kommer att beräknas för den 1:a decilens ventilationsdriftnivå.

För mål 3a kommer det kvantitativa primära resultatet att vara ökningen av ventilationen med Ato-Oxy vs. atomoxetin enbart (analys av blandad modell, se nedan), i drive-ojusterad analys. Värden kommer att beräknas för den 1:a decilens ventilationsdriftnivå.

Standardmodellanalys av linjär blandade effekter för crossover-studier kommer att användas för att utvärdera effekten av AtoOxy kontra atomoxetin enbart på resultatet (fast effekt), med varje patient behandlad som en slumpmässig effekt, vald i första hand för att ta hänsyn till inkorporering av ofullständiga data. Modellerna kommer också att inkludera kontrolldata som erhållits från placebonatten mellan olika individer (fast effekt). Modellen kommer också att inkludera förbehandlingsdataperioden (inom ämneskontroll); 'SubjectNight' (unik identifierad för varje natt) kommer att inkluderas som en slumpmässig effekt för att ta hänsyn till mätvariabiliteten natt till natt. Modeller kommer därför att inkludera 6 datavillkor per individ och kommer att följa den allmänna formen:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Ämne) + (1|ÄmneNatt)

där atomoxetin enbart är referensvillkoret, och således beskriver AtoOxy-termen skillnaden i utfallsvariabel (topp genioglossus-aktivitet, Y) med Ato-Oxy kontra atomoxetin enbart (primär utfallsanalys). För varje tillstånd kommer modellerna att inkludera 10 värden av toppgenioglossusdata baserat på 10 värden för ventilationsdrift, d.v.s. ett för varje decil per tillstånd; således kommer ventilationsdrift att inkluderas som en fast effekt.

För den primära drive-ojusterade analysen kommer "Decil" att inkluderas för att beskriva det kontinuerliga deciltalet centrerat (0-9) så att skillnader i utfallsvariabeln bedöms vid den första decilen (Decil=0). Decilkvadrat kommer också att inkluderas för att införliva förväntad icke-linjäritet baserat på tidigare erfarenhet.

En alternativ form av samma modell kommer att användas för att beskriva skillnader mot placebo:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + WithinControl + (1|Ämne) + (1|ÄmneNatt)

där AtoOxy beskriver skillnaden i utfallsvariabel med Ato-Oxy kontra placebo, och Atomoxetine beskriver skillnaden i utfallsvariabel Y på enbart atomoxetin kontra placebo.

Ett ytterligare alternativ kommer att användas för att beskriva skillnader jämfört med kontrollen inom natten:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetin + Placebo + (1|Ämne) + (1|ÄmneNatt)

där AtoOxy beskriver skillnaden i utfallsvariabel med Ato-Oxy kontra kontrollen inom natten, och så vidare.

Modeller kommer att utökas till att inkludera randomiseringssekvens (AB eller BA, dvs överföringseffekter) och period (dvs. effekt av tid) som fasta effekter, om det anses nödvändigt baserat på förändringar i primära modellkoefficienter.

P<0,05 kommer att användas för att indikera statistisk signifikans, separat för vart och ett av de tre målen a, b, c. Sekundära analyser för varje mål kommer att undersökas hierarkiskt och anses vara signifikanta endast om varje test högre upp i den hierarkiska ordningen också är signifikant, annars kommer resultaten att betraktas som utforskande och hypotesgenererande.

Sekundära analyser Ovanstående modelleringsmetod kommer att bedöma om det finns en ökning av fysiologiska variabler (vid 1:a decilen, eller median i känslighetsanalys, d.v.s. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) med AtoOxy vs. atomoxetin enbart i ojusterad analys. Dessa analyser kommer att upprepas, i drive-justed analys, för att bedöma skillnader i muskelaktivitet separat från effekten av drive per se (GGpassive, TPpassive, Vpassive). Istället för deciltermen kommer en term för "Drive" att ingå i modellen. Drive kommer att omvandlas till kvadratrot för analys av ventilation, men inte muskelaktivitet, baserat på tidigare erfarenhet av denna modellering. Drive data kommer att centreras på Drive=100%eupnea för att underlätta uppskattning av skillnader i aktivitetsnivåer vid eupneic drive. Vi kommer också att försöka beräkna eventuell ökning av GGmin/TPmin/Vmin på grund av driv kontra icke-drivmekanismer.

I en ytterligare analys kommer en AtoOxy-för-enhet-interaktionsterm att läggas till i en modifierad primär modell. Betydande interaktion kommer att användas för att kvantifiera om AtoOxy ökar muskelkänsligheten.

Differentiella effekter av AtoOxy jämfört med atomoxetin enbart på ytterligare utfallsvariabler kommer att bedömas på liknande sätt.

Effektanalys. 15 patienter (som en uppskattning av 16 vid behandling 1 och 14 vid behandling 2, dvs. 30 aktiva behandlingsbesök) kommer att ge ungefär 80 % kraft (alfa=0,05) att upptäcka en fysiologiskt signifikant skillnad i det primära resultatet mellan de två behandlingsarmarna (50 %) baserat på en effektstorlek på 1 (behandlingsskillnad på 50 %, SD för varje behandlingseffekt = 50 %) baserat på tidigare fysiologiska data och dator simuleringar. Skillnader jämfört med placebo förväntas ha 2-3 gånger effektstorleken, vilket ger mer än tillräcklig kraft. Avhopp före placebokvällen förväntas inte ha någon meningsfull inverkan på primär analyskraft.