Mechanismy kontroly hltanových svalů atomoxetinu-plus-oxybutyninu při obstrukční spánkové apnoe

Cílem této randomizované kontrolované dvojitě zaslepené zkřížené fyziologické studie je prozkoumat patofyziologické mechanismy toho, jak atomoxetin-oxybutynin (AtoOxy) versus samotný atomoxetin ovlivňují svalovou aktivitu faryngeálního dilatátoru u lidí s obstrukční spánkovou apnoe (OSA). Subjekty se zúčastní virtuálního screeningu a návštěvy se souhlasem k posouzení způsobilosti k zápisu. Účastníci se zúčastní videohovoru se souhlasným lékařem za účelem získání souhlasu (Zoom).

Po souhlasu budou způsobilí jedinci randomizováni tak, aby dostávali první období studijní medikace na 1 noc. Přidělování bude skryto před subjekty, vyšetřovateli, lékaři a hodnotiteli výsledků. Pacienti provedou v náhodném pořadí dvě studijní intervence:

A) atomoxetin 80 mg plus oxybutynin 5 mg (popsané plné dávky) B) atomoxetin 80 mg plus placebo (zapouzdřené tak, aby napodobovalo oxybutynin) Mezi jednotlivými periodami bude 1 týdenní vymývání. Subjekty podstoupí akutní podávání léků. Léčba bude podávána po prvním spánkovém cyklu (60-90 minut po nástupu spánku), aby byla poskytnuta kontrolní data během noci. Další noc (otevřené placebo) bude provedena na konci prvních dvou ramen studie.

Kromě uvedených výsledků budeme také zkoumat účinky každé léčby na klinické parametry: index apnoe hypopnoe, hypoxická zátěž, index vzrušení, s výhradou, že studie jsou fyziologické povahy (na experimentální zařízení).

Analýza dat

Apnoe, hypopnoe, fáze spánku a vzrušení ze spánku budou hodnoceny pomocí současných pokynů AASM (hypopnoe definované alespoň 30% snížením průtoku vzduchu ve spojení buď s 3% desaturací nebo vzrušením) technikem zaslepeným vůči podmínkám studie.

Budou vytvořeny dechové tabulky popisující ventilaci, ventilační pohon (z intraezofageální diafragmy EMG), vrcholovou a tonickou genioglossus a aktivitu tensor palatini. Pro každou noc budou údaje během kontrolních období před léčbou a období před léčbou sestavovány odděleně. Pro daný stav pacienta (kontrola během léčby vs. kontrola před léčbou) budou data roztříděna na základě decilu ventilačního pohonu do 10 přihrádek. Odpovídající hodnoty vrcholné aktivity genioglossus, vrcholné aktivity tensor palatini a ventilace budou vypočteny pro každý decil jízdy (mediány). Tato decilově sdružená data budou použita v modelech lineárních smíšených efektů k řešení výše popsaných hypotéz. Data z non-REM spánku během fyziologického spánku (vyjma probuzení a dvou vdechů po probuzení) budou použita v primárním modelování.

Práh vzrušení bude založen na výkyvech ventilačního pohonu (intraezofageální katétr) předcházejících probuzení ze spánku (prezentované jako %eupnea). Zisk smyčky bude vypočítán jako zvýšení ventilačního pohonu (ventilační překmit) dělené předchozím snížením ventilace.

Plán statistické analýzy.

Analýza podle protokolu je plánována na základě toho, že tato studie má za cíl spíše než klinickou účinnost zhodnotit mechanismy účinku látek, pokud jsou přítomny v oběhu.

Pro cíl 1a bude kvantitativním primárním výsledkem zvýšení maximální aktivity genioglossus s Ato-Oxy vs. atomoxetinem samotným (analýza smíšeného modelu, viz níže), v analýze bez úpravy. Hodnoty budou vypočítány pro 1. decilovou úroveň ventilace. Špičková aktivita genioglossus bude vyjádřena pomocí standardních jednotek (procento maximálních úrovní probuzení) ve standardní analýze (% základní linie bude použito v případě potřeby pro zvládnutí odlehlých hodnot).

Pro cíl 2a bude kvantitativním primárním výsledkem zvýšení aktivity tonického tensor palatini s Ato-Oxy vs. atomoxetinem samotným (analýza smíšeného modelu, viz níže), v analýze bez úpravy. Hodnoty budou vypočítány pro 1. decilovou úroveň ventilace.

Pro Cíl 3a bude kvantitativním primárním výsledkem zvýšení ventilace pomocí Ato-Oxy vs. samotný atomoxetin (analýza smíšeného modelu, viz níže), v analýze bez úpravy řízení. Hodnoty budou vypočítány pro 1. decilovou úroveň ventilace.

Standardní lineární modelová analýza smíšených účinků pro zkřížené studie bude použita k vyhodnocení účinku AtoOxy versus samotného atomoxetinu na výsledek (fixní účinek), přičemž každý pacient je léčen jako náhodný účinek, který je primárně vybrán tak, aby zohlednil začlenění neúplných dat. Modely budou také zahrnovat kontrolní data získaná z noci placeba napříč subjekty (fixní účinek). Model bude také zahrnovat období dat před léčbou (v rámci kontroly subjektu); 'SubjectNight' (jedinečný identifikovaný pro každou noc) bude zahrnut jako náhodný efekt, aby se zohlednila variabilita měření z noci na noc. Modely tedy budou obsahovat 6 datových podmínek na jednotlivce a budou se řídit obecným formulářem:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Předmět) + (1|PředmětNight)

kde samotný atomoxetin je referenční podmínkou, a proto termín AtoOxy popisuje rozdíl ve výsledné proměnné (vrchol aktivity genioglossus, Y) s Ato-Oxy oproti samotnému atomoxetinu (primární výsledná analýza). Pro každý stav budou modely zahrnovat 10 hodnot vrcholných genioglossus dat na základě 10 hodnot ventilačního pohonu, tj. jednu pro každý decil na stav; tedy ventilační pohon bude dodatečně zahrnut jako pevný efekt.

Pro primární analýzu neupravenou od pohonu bude zahrnuto "Decile", které popisuje spojité číslo decilu se středem (0-9), takže rozdíly ve výsledné proměnné jsou posuzovány při prvním decilu (Decile=0). Zahrnuty budou také decilové čtverce, aby byla zahrnuta očekávaná nelinearita na základě předchozích zkušeností.

K popisu rozdílů oproti placebu bude použita alternativní forma stejného modelu:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetin + WithinControl + (1|Předmět) + (1|PředmětNight)

kde AtoOxy popisuje rozdíl ve výsledné proměnné u Ato-Oxy oproti placebu a Atomoxetin popisuje rozdíl ve výsledné proměnné Y u samotného atomoxetinu oproti placebu.

K popisu rozdílů oproti kontrole v noci bude použita další alternativa:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetin + Placebo + (1|Předmět) + (1|PředmětNoc)

kde AtoOxy popisuje rozdíl ve výsledné proměnné s Ato-Oxy oproti kontrole v rámci noci a tak dále.

Modely budou rozšířeny tak, aby zahrnovaly randomizační sekvenci (AB nebo BA, tj. přenosové efekty) a období (tj. vliv času) jako fixní efekty, pokud je to považováno za nutné na základě změn koeficientů primárního modelu.

P<0,05 bude použito k označení statistické významnosti, samostatně pro každý ze tří cílů a, b, c. Sekundární analýzy pro každý cíl budou prozkoumány hierarchicky a považovány za významné pouze v případě, že každý test výše v hierarchickém pořadí je také významný, jinak budou zjištění považována za průzkumná a generující hypotézy.

Sekundární analýzy Výše ​​uvedený přístup modelování posoudí, zda došlo ke zvýšení fyziologických proměnných (v 1. decilu nebo mediánu v analýze citlivosti, tj. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) se samotným AtoOxy vs. atomoxetinem v neupravené analýze. Tyto analýzy budou opakovány v analýze přizpůsobené pohonu, aby se vyhodnotily rozdíly ve svalové aktivitě nezávisle na účinku pohonu jako takového (GGpassive, TPpassive, Vpassive). Namísto výrazu Decile bude v modelu zahrnut výraz pro „Drive“. Pohon bude transformován na druhou odmocninu pro analýzu ventilace, ale ne svalové aktivity, na základě předchozích zkušeností s tímto modelováním. Data disku budou centrována na Drive=100% eupnea, aby se usnadnil odhad rozdílů v úrovních aktivity na eupneic drive. Budeme se také snažit vypočítat jakékoli zvýšení GGmin/TPmin/Vmin v důsledku mechanismů pohonu oproti mechanismům bez pohonu.

V další analýze bude k upravenému primárnímu modelu přidán výraz interakce AtoOxy-by-drive. Významná interakce bude použita ke kvantifikaci, zda AtoOxy zvyšuje svalovou odezvu.

Rozdílné účinky AtoOxy oproti samotnému atomoxetinu na další výsledné proměnné budou hodnoceny podobným způsobem.

Výkonová analýza. 15 pacientů (přibližně 16 při léčbě 1 a 14 při léčbě 2, tj. 30 aktivních léčebných návštěv) poskytne přibližně 80 % energie (alfa=0,05) detekovat fyziologicky významný rozdíl v primárním výsledku mezi dvěma léčebnými rameny (50 %) na základě velikosti účinku 1 (rozdíl v léčbě 50 %, SD každého účinku léčby = 50 %) na základě předchozích fyziologických údajů a počítače simulace. Očekává se, že rozdíly oproti placebu budou mít 2-3krát větší účinek a poskytují více než dostatečnou sílu. Očekává se, že výpadky před placebovou nocí nebudou mít žádný významný dopad na výkon primární analýzy.