Kontrollmechanismen der Rachenmuskulatur von Atomoxetin plus Oxybutynin bei obstruktiver Schlafapnoe

Das Ziel dieser randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Crossover-Physiologiestudie besteht darin, die pathophysiologischen Mechanismen zu untersuchen, wie Atomoxetin-Oxybutynin (AtoOxy) im Vergleich zu Atomoxetin allein die Muskelaktivität des Rachendilatators bei Menschen mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) beeinflusst. Die Probanden nehmen an einem virtuellen Screening- und Einwilligungsbesuch teil, um die Eignung für die Einschreibung zu beurteilen. Die Teilnehmer nehmen an einem Videoanruf mit dem einwilligenden Arzt teil, um die Einwilligung einzuholen (Zoom).

Nach der Einwilligung werden die teilnahmeberechtigten Probanden randomisiert und erhalten die erste Phase der Studienmedikation für eine Nacht. Zuteilungen werden den Probanden, Ermittlern, Ärzten und Ergebnisprüfern verborgen bleiben. Die Patienten führen die beiden Studieninterventionen in zufälliger Reihenfolge durch:

A) Atomoxetin 80 mg plus Oxybutynin 5 mg (vollständige Dosierungen beschrieben) B) Atomoxetin 80 mg plus Placebo (eingekapselt, um Oxybutynin nachzuahmen) Zwischen den Perioden erfolgt eine einwöchige Auswaschphase. Den Probanden werden die Medikamente akut verabreicht. Die Behandlung wird nach dem ersten Schlafzyklus (60–90 Minuten nach Einschlafen) verabreicht, um Kontrolldaten innerhalb der Nacht zu liefern. Am Ende der ersten beiden Studienarme wird eine zusätzliche Nacht (offenes Placebo) durchgeführt.

Zusätzlich zu den aufgeführten Ergebnissen werden wir auch die Auswirkungen jeder Behandlung auf klinische Parameter untersuchen: Apnoe-Hypopnoe-Index, hypoxische Belastung, Erregungsindex, unter der Voraussetzung, dass die Studien physiologischer Natur sind (je nach Versuchsausrüstung).

Datenanalyse

Apnoen, Hypopnoen, Schlafstadien und Erwachen aus dem Schlaf werden anhand der aktuellen AASM-Richtlinien (Hypopnoen definiert durch mindestens 30 % Reduzierung des Luftstroms in Verbindung mit entweder 3 % Entsättigung oder Erregung) von einem Techniker bewertet, der für die Studienbedingungen blind ist.

Es werden Atemzug-für-Atemzug-Tabellen erstellt, die die Beatmung, den Beatmungsantrieb (vom EMG des intraösophagealen Zwerchfells), die Spitzen- und Tonic-Genioglossus- und Tensor-Palatini-Aktivität beschreiben. Für jede Nacht werden die Daten während der Kontrollperioden vor der Behandlung und während der Behandlungsperioden separat zusammengestellt. Für einen bestimmten Patientenzustand (während der Behandlung vs. Kontrolle vor der Behandlung) werden die Daten basierend auf dem Beatmungsantriebsdezil in 10 Behälter sortiert. Für jedes Antriebsdezil (Mediane) werden entsprechende Werte der Spitzenaktivität des Genioglossus, der Spitzenaktivität des Tensor Palatini und der Belüftung berechnet. Diese nach Dezilen unterteilten Daten werden in linearen Mixed-Effects-Modellen verwendet, um die oben beschriebenen Hypothesen zu adressieren. Daten aus dem Non-REM-Schlaf während des physiologischen Schlafs (Erregungen und zwei Atemzüge nach der Erregung ausgenommen) werden in der Primärmodellierung verwendet.

Die Erregungsschwelle basiert auf den Schwankungen des Beatmungsantriebs (intraösophagealer Katheter), die dem Erwachen aus dem Schlaf vorausgehen (dargestellt als %Eupnoe). Die Schleifenverstärkung wird als Anstieg des Beatmungsantriebs (Beatmungsüberschwinger) dividiert durch die vorhergehende Reduzierung der Beatmung berechnet.

Statistischer Analyseplan.

Eine Analyse pro Protokoll ist auf der Grundlage geplant, dass diese Studie darauf abzielt, die Wirkungsmechanismen der Wirkstoffe bei Vorhandensein im Blutkreislauf und nicht die klinische Wirksamkeit zu bewerten.

Für Ziel 1a wird das quantitative primäre Ergebnis die Steigerung der maximalen Genioglossus-Aktivität mit Ato-Oxy im Vergleich zu Atomoxetin allein (gemischte Modellanalyse, siehe unten) in einer antriebsbereinigten Analyse sein. Die Werte werden für die Lüftungsantriebsebene des 1. Dezils berechnet. Die maximale Genioglossus-Aktivität wird in der Standardanalyse mithilfe von Standardeinheiten (Prozent des maximalen Wake-Levels) ausgedrückt (%Baseline wird bei Bedarf zur Behandlung von Ausreißern verwendet).

Für Ziel 2a wird das quantitative primäre Ergebnis die Steigerung der tonischen Tensor-Palatini-Aktivität mit Ato-Oxy im Vergleich zu Atomoxetin allein (gemischte Modellanalyse, siehe unten) in einer antriebsunbereinigten Analyse sein. Die Werte werden für die Lüftungsantriebsebene des 1. Dezils berechnet.

Für Ziel 3a wird das quantitative primäre Ergebnis die Steigerung der Beatmung mit Ato-Oxy im Vergleich zu Atomoxetin allein sein (gemischte Modellanalyse, siehe unten), in einer antriebsbereinigten Analyse. Die Werte werden für die Lüftungsantriebsebene des 1. Dezils berechnet.

Standardmäßige lineare Mixed-Effects-Modellanalysen für Crossover-Studien werden verwendet, um die Wirkung von AtoOxy im Vergleich zu Atomoxetin allein auf das Ergebnis zu bewerten (fester Effekt), wobei jeder Patient als Zufallseffekt behandelt wird und in erster Linie ausgewählt wird, um die Einbeziehung unvollständiger Daten zu berücksichtigen. Die Modelle umfassen auch Kontrolldaten, die aus der subjektübergreifenden Placebo-Nacht erhalten wurden (fester Effekt). Das Modell umfasst auch den Datenzeitraum vor der Behandlung (subjektinterne Kontrolle); „SubjectNight“ (für jede Nacht eindeutig identifiziert) wird als Zufallseffekt einbezogen, um die Messvariabilität von Nacht zu Nacht zu berücksichtigen. Die Modelle umfassen daher 6 Datenbedingungen pro Person und folgen der allgemeinen Form:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Subject) + (1|SubjectNight)

wobei Atomoxetin allein die Referenzbedingung ist und daher der AtoOxy-Begriff den Unterschied in der Ergebnisvariablen (Spitzengenioglossus-Aktivität, Y) zwischen Ato-Oxy und Atomoxetin allein beschreibt (primäre Ergebnisanalyse). Für jede Bedingung umfassen die Modelle 10 Werte der Genioglossus-Spitzendaten basierend auf 10 Werten des Ventilatorantriebs, d. h. einen für jedes Dezil pro Bedingung; Daher wird der Ventilatorantrieb zusätzlich als fester Effekt einbezogen.

Für die primäre triebunbereinigte Analyse wird „Dezil“ einbezogen, um die fortlaufende Dezilzahl zentriert (0–9) zu beschreiben, sodass Unterschiede in der Ergebnisvariablen im ersten Dezil (Dezil = 0) bewertet werden. Das Dezilquadrat wird ebenfalls einbezogen, um die erwartete Nichtlinearität basierend auf früheren Erfahrungen zu berücksichtigen.

Eine alternative Form desselben Modells wird verwendet, um Unterschiede gegenüber Placebo zu beschreiben:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + WithinControl + (1|Subject) + (1|SubjectNight)

Dabei beschreibt AtoOxy den Unterschied in der Ergebnisvariable zwischen Ato-Oxy und Placebo und Atomoxetin den Unterschied in der Ergebnisvariable Y bei Atomoxetin allein im Vergleich zu Placebo.

Zur Beschreibung der Unterschiede zur In-Night-Kontrolle wird eine weitere Alternative herangezogen:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetin + Placebo + (1|Subjekt) + (1|SubjektNacht)

wobei AtoOxy den Unterschied in der Ergebnisvariablen mit Ato-Oxy gegenüber der Kontrolle innerhalb der Nacht beschreibt und so weiter.

Die Modelle werden um die Randomisierungssequenz (AB oder BA, d. h. Verschleppungseffekte) und den Zeitraum (d. h. Zeiteffekt) als feste Effekte, sofern dies aufgrund von Änderungen der primären Modellkoeffizienten als notwendig erachtet wird.

P<0,05 wird verwendet, um die statistische Signifikanz anzuzeigen, separat für jedes der drei Ziele a, b, c. Sekundäranalysen für jedes Ziel werden hierarchisch untersucht und nur dann als signifikant angesehen, wenn jeder Test weiter oben in der hierarchischen Reihenfolge ebenfalls signifikant ist. Andernfalls werden die Ergebnisse als explorativ und hypothesengenerierend betrachtet.

Sekundäranalysen Mit dem oben genannten Modellierungsansatz wird beurteilt, ob es einen Anstieg der physiologischen Variablen gibt (im 1. Dezil oder im Median in der Sensitivitätsanalyse, d. h. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) mit AtoOxy vs. Atomoxetin allein in der antriebsbereinigten Analyse. Diese Analysen werden in einer antriebsbereinigten Analyse wiederholt, um Unterschiede in der Muskelaktivität unabhängig von der Wirkung des Antriebs an sich zu bewerten (GGpassiv, TPpassiv, Vpassiv). Anstelle des Dezil-Begriffs wird ein Begriff für „Drive“ in das Modell aufgenommen. Basierend auf früheren Erfahrungen mit dieser Modellierung wird der Antrieb zur Analyse der Beatmung, jedoch nicht der Muskelaktivität, quadratwurzeltransformiert. Die Antriebsdaten werden auf Antrieb = 100 % Eupnoe zentriert, um die Abschätzung von Unterschieden im Aktivitätsniveau bei Eupnoe-Antrieb zu erleichtern. Wir werden auch versuchen, etwaige Erhöhungen von GGmin/TPmin/Vmin aufgrund von Antriebsmechanismen im Vergleich zu Nichtantriebsmechanismen zu berechnen.

In einer zusätzlichen Analyse wird ein AtoOxy-by-Drive-Interaktionsterm zu einem modifizierten Primärmodell hinzugefügt. Mithilfe einer signifikanten Interaktion wird quantifiziert, ob AtoOxy die Muskelreaktionsfähigkeit steigert.

Die unterschiedlichen Auswirkungen von AtoOxy im Vergleich zu Atomoxetin allein auf zusätzliche Ergebnisvariablen werden auf ähnliche Weise bewertet.

Leistungsanalyse. 15 Patienten (ungefähr 16 bei Behandlung 1 und 14 bei Behandlung 2, d. h. 30 aktive Behandlungsbesuche) liefern etwa 80 % Leistung (Alpha = 0,05). um einen physiologisch signifikanten Unterschied im primären Ergebnis zwischen den beiden Behandlungsarmen (50 %) basierend auf einer Effektgröße von 1 (Behandlungsunterschied von 50 %, SD jedes Behandlungseffekts = 50 %) basierend auf früheren physiologischen Daten und Computern festzustellen Simulationen. Es ist zu erwarten, dass Unterschiede zu Placebo eine 2- bis 3-fache Wirkungsstärke haben und mehr als ausreichend Wirksamkeit bieten. Es wird erwartet, dass Abbrecher vor der Placebo-Nacht keinen nennenswerten Einfluss auf die primäre Analyseleistung haben.