托莫西汀联合奥昔布宁治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的咽肌控制机制

这项随机对照双盲交叉生理学研究的目的是检查阿托莫西汀-奥昔布宁 (AtoOxy) 与单独阿托莫西汀如何影响阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 患者咽部扩张肌活动的病理生理机制。 受试者将参加虚拟筛选和同意访问，以评估注册资格。 参与者将与同意的医生进行视频通话以获得同意（Zoom）。

同意后，符合条件的受试者将被随机分配接受第一期研究药物一晚。 分配情况将对受试者、研究者、医生和结果评估者保密。 患者将按随机顺序执行两项研究干预措施：

A) 托莫西汀 80 mg 加奥昔布宁 5 mg（描述的全剂量） B) 托莫西汀 80 mg 加安慰剂（封装以模拟奥昔布宁） 月经之间会有 1 周的冲洗期。 受试者将接受药物的急性给药。 该治疗将在第一个睡眠周期（入睡后 60-90 分钟）后进行，以提供夜间控制数据。 在前两个研究组结束时将进行额外一晚（开放标签安慰剂）。

除了列出的结果外，我们还将检查每种治疗对临床参数的影响：呼吸暂停低通气指数、缺氧负担、觉醒指数，但需要注意的是，这些研究本质上是生理性的（根据实验设备）。

数据分析

呼吸暂停、呼吸不足、睡眠阶段和睡眠唤醒将由对研究条件不知情的技术人员使用当前的 AASM 指南进行评分（呼吸不足的定义是气流至少减少 30%，同时伴有 3% 的去饱和度或唤醒）。

将制作逐次呼吸表来描述通气、通气驱动（来自食管内膈肌肌电图）、颏舌肌峰值和强直以及腭张肌活动。 对于每晚，治疗前控制期和治疗期的数据将分别编制。 对于给定的患者状况（治疗中与治疗前对照），数据将根据通气驱动十分位数分为 10 个箱。 将为每个驱动十分位数（中位数）计算峰值颏舌肌活动、峰值帕拉蒂尼张量活动和通气量的相应值。 这些十分位分组的数据将用于线性混合效应模型，以解决上述假设。 生理睡眠期间非快速眼动睡眠的数据（排除觉醒和两次觉醒后呼吸）将用于初级建模。

唤醒阈值将基于从睡眠中唤醒之前的通气驱动波动（食管内导管）（表示为％eupnea）。 环路增益的计算方式为通气驱动的增加（通气过冲）除以之前的通气减少。

统计分析计划。

计划进行符合方案分析，因为本研究旨在评估药物存在于循环中时的作用机制，而不是临床有效性。

对于目标 1a，定量的主要结果将是在驱动未调整分析中，Ato-Oxy 与单独使用阿托莫西汀相比，颏舌肌峰值活动的增加（混合模型分析，见下文）。 将计算第一个十分位通气驱动水平的值。 峰值颏舌肌活动将在标准分析中使用标准单位（最大唤醒水平百分比）表示（如果需要处理异常值，将使用％基线）。

对于目标 2a，定量的主要结果将是在驱动未调整分析中，Ato-Oxy 与单独使用阿托莫西汀相比，强直帕拉蒂尼张量活性的增加（混合模型分析，见下文）。 将计算第一个十分位通气驱动水平的值。

对于目标 3a，定量的主要结果将是在驱动未调整分析中，使用 Ato-Oxy 与单独使用阿托莫西汀相比，通气量增加（混合模型分析，见下文）。 将计算第一个十分位通气驱动水平的值。

交叉研究的标准线性混合效应模型分析将用于评估 AtoOxy 与单独使用阿托莫西汀对结果（固定效应）的影响，每个患者被视为随机效应，选择主要是为了考虑不完整数据的纳入。 模型还将包括从跨受试者安慰剂之夜（固定效应）获得的对照数据。 模型还将包括治疗前数据期（在受试者控制内）； “SubjectNight”（每晚唯一标识）将作为随机效应包含在内，以解释夜间测量的变化。 因此，模型将包含每个人的 6 个数据条件，并遵循一般形式：

Y ~ AtoOxy + 安慰剂 + WithinControl + (1|受试者) + (1|受试者之夜)

其中单独的阿托莫西汀是参考条件，因此 AtoOxy 术语描述了 Ato-Oxy 与单独的阿托莫西汀的结果变量（颏舌肌峰值活性，Y）的差异（主要结果分析）。 对于每种情况，模型将包括基于 10 个通气驱动值的 10 个颏舌肌峰值数据值，即每种情况每十分之一一个；因此，通气驱动将作为固定效果另外包括在内。

对于主要驱动未经调整的分析，将包括“十分位数”来描述以 (0-9) 为中心的连续十分位数，以便在第一个十分位数 (十分位数=0) 处评估结果变量的差异。 还将包括十分位数平方，以纳入基于先前经验的预期非线性。

同一模型的另一种形式将用于描述与安慰剂的差异：

Y ~ AtoOxy + 托莫西汀 + WithinControl + (1|Subject) + (1|SubjectNight)

其中AtoOxy描述了Ato-Oxy与安慰剂的结果变量的差异，Atomoxetine描述了单独使用阿托莫西汀与安慰剂的结果变量Y的差异。

另一种替代方案将用于描述与夜间控制的差异：

Y ~ AtoOxy + 阿托西汀 + 安慰剂 + (1|受试者) + (1|受试者之夜)

其中 AtoOxy 描述了 Ato-Oxy 与夜间对照之间结果变量的差异，等等。

模型将扩展为包括随机序列（AB 或 BA，即残留效应）和周期（即 时间的影响）作为固定效应，如果根据主要模型系数的变化认为有必要。

P<0.05 将用于表示分别针对三个目标 a、b、c 中的每一个的统计显着性。 每个目标的二次分析将按层次进行检查，并且仅当层次顺序中较高的每个测试也显着时才被认为是显着的，否则结果将被视为探索性和假设生成。

二次分析上述建模方法将评估生理变量是否增加（第一个十分位数，或敏感性分析中的中位数，即 GGmin、TPmin、Vmin、Dmin）与 AtoOxy 对比单独的托莫西汀在驱动未调整分析中的情况。 这些分析将在驱动调整分析中重复进行，以评估与驱动本身的影响无关的肌肉活动差异（GGpassive、TPpassive、Vpassive）。 模型中将包含“Drive”术语，而不是 Decile 术语。 根据此建模的先前经验，驱动力将被平方根转换以分析通气，但不会分析肌肉活动。 驾驶数据将以 Drive=100%eupnea 为中心，以便于估计 eupneic 驾驶时活动水平的差异。 我们还将设法计算由于驱动机制与非驱动机制导致的 GGmin/TPmin/Vmin 的任何增加。

在附加分析中，AtoOxy-by-drive 交互项将被添加到修改后的主要模型中。 显着的相互作用将用于量化 AtoOxy 是否增加肌肉反应性。

AtoOxy 与单独使用阿托莫西汀对其他结果变量的不同影响将以类似的方式进行评估。

功率分析。 15 名患者（治疗 1 时大约有 16 名患者，治疗 2 时大约有 14 名患者，即 30 次主动治疗就诊）将提供大约 80% 的功效 (alpha=0.05) 根据之前的生理数据和计算机，基于效果大小 1（治疗差异 50%，每个治疗效果的 SD = 50%）检测两个治疗组之间主要结果的生理显着差异 (50%)模拟。 与安慰剂相比，差异预计会产生 2-3 倍的效果，提供足够的功效。 安慰剂之夜之前的退出预计不会对主要分析能力产生有意义的影响。