Meccanismi di controllo muscolare faringeo dell'atomoxetina-più-ossibutinina nell'apnea ostruttiva del sonno

L'obiettivo di questo studio di fisiologia crossover in doppio cieco controllato randomizzato è quello di esaminare i meccanismi fisiopatologici di come l'atomoxetina-ossibutinina (AtoOxy) rispetto all'atomoxetina da sola influenza l'attività del muscolo dilatatore faringeo nelle persone con apnea ostruttiva del sonno (OSA). I soggetti parteciperanno a una visita virtuale di screening e consenso per valutare l'idoneità all'iscrizione. I partecipanti parteciperanno a una videochiamata con il medico consenziente per ottenere il consenso (Zoom).

Dopo il consenso, i soggetti idonei verranno randomizzati per ricevere il primo periodo di farmaco in studio per 1 notte. Le allocazioni saranno nascoste ai soggetti, ai ricercatori, ai medici e ai valutatori dei risultati. I pazienti eseguiranno in ordine casuale i due interventi di studio:

A) atomoxetina 80 mg più ossibutinina 5 mg (dosi complete descritte) B) atomoxetina 80 mg più placebo (incapsulato per imitare l'ossibutinina) Ci sarà un periodo di sospensione di 1 settimana tra i periodi. I soggetti saranno sottoposti a somministrazione acuta dei farmaci. Il trattamento verrà somministrato dopo il primo ciclo di sonno (60-90 minuti dopo l'inizio del sonno), per fornire dati di controllo entro la notte. Verrà eseguita una notte aggiuntiva (placebo in aperto) alla fine dei primi due bracci dello studio.

Oltre al risultato elencato, esamineremo anche gli effetti di ciascun trattamento sui parametri clinici: indice di apnea-ipopnea, carico ipossico, indice di eccitazione, all'interno delle avvertenze che gli studi sono di natura fisiologica (per apparecchiatura sperimentale).

Analisi dei dati

Apnee, ipopnee, stadi del sonno e risvegli dal sonno verranno valutati utilizzando le attuali linee guida AASM (ipopnee definite da una riduzione di almeno il 30% del flusso d'aria in combinazione con il 3% di desaturazione o risveglio) da un tecnico cieco alla condizione dello studio.

Verranno realizzate tabelle respiro per respiro che descrivono la ventilazione, il drive ventilatorio (dall'EMG del diaframma intraesofageo), il picco e l'attività del genioglosso tonico e del tensore palatino. Per ogni notte, i dati durante i periodi di controllo pre-trattamento e i periodi di trattamento saranno compilati separatamente. Per una data condizione del paziente (in trattamento vs. controllo pre-trattamento), i dati verranno ordinati in base al decile del drive ventilatorio in 10 bin. Per ogni decile pulsionale (mediana) verranno calcolati i valori corrispondenti dell'attività del picco genioglosso, dell'attività del tensore palatino e della ventilazione. Questi dati raccolti in decile verranno utilizzati in modelli a effetti misti lineari per affrontare le ipotesi sopra descritte. I dati del sonno non-REM durante il sonno fisiologico (risvegli e due respiri post-eccitazione esclusi) saranno utilizzati nella modellazione primaria.

La soglia di eccitazione sarà basata sulle oscillazioni del drive ventilatorio (catetere intraesofageo) che precedono il risveglio dal sonno (presentate come %eupnea). Il loop gain sarà calcolato come l'aumento del drive ventilatorio (overshoot ventilatorio) diviso per la precedente riduzione della ventilazione.

Piano di analisi statistica.

È prevista un'analisi per protocollo sulla base del fatto che questo studio mira a valutare i meccanismi di azione degli agenti quando presenti nella circolazione piuttosto che l'efficacia clinica.

Per l'obiettivo 1a, l'esito primario quantitativo sarà l'aumento dell'attività del genioglosso di picco con Ato-Oxy rispetto alla sola atomoxetina (analisi del modello misto, vedi sotto), nell'analisi drive-non aggiustata. I valori saranno calcolati per il livello di guida ventilatoria del 1° decile. L'attività di picco del genioglosso sarà espressa utilizzando unità standard (percentuale dei livelli massimi di scia) nell'analisi standard (%baseline sarà utilizzata se necessario per gestire i valori anomali).

Per l'obiettivo 2a, l'esito primario quantitativo sarà l'aumento dell'attività del tensore palatini tonico con Ato-Oxy rispetto alla sola atomoxetina (analisi del modello misto, vedi sotto), nell'analisi drive-non aggiustata. I valori saranno calcolati per il livello di guida ventilatoria del 1° decile.

Per l'obiettivo 3a, l'esito primario quantitativo sarà l'aumento della ventilazione con Ato-Oxy rispetto alla sola atomoxetina (analisi del modello misto, vedi sotto), nell'analisi drive-non aggiustata. I valori saranno calcolati per il livello di guida ventilatoria del 1° decile.

Verrà utilizzata l'analisi standard del modello lineare a effetti misti per gli studi crossover per valutare l'effetto di AtoOxy rispetto alla sola atomoxetina sull'esito (effetto fisso), con ciascun paziente trattato come un effetto casuale, scelto principalmente per tenere conto dell'incorporazione di dati incompleti. I modelli includeranno anche i dati di controllo ottenuti dalla notte placebo tra soggetti (effetto fisso). Il modello includerà anche il periodo dei dati pre-trattamento (controllo all'interno del soggetto); "SubjectNight" (unico identificato per ogni notte) sarà incluso come effetto casuale per tenere conto della variabilità della misurazione da notte a notte. I modelli includeranno quindi 6 condizioni dei dati per individuo e seguiranno la forma generale:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Soggetto) + (1|SoggettoNotte)

dove l'atomoxetina da sola è la condizione di riferimento, e quindi il termine AtoOxy descrive la differenza nella variabile di esito (picco dell'attività del genioglosso, Y) con Ato-Oxy rispetto alla sola atomoxetina (analisi dell'esito primario). Per ciascuna condizione, i modelli includeranno 10 valori di dati di picco genioglosso basati su 10 valori di drive ventilatorio, ovvero uno per ogni decile per condizione; quindi il drive ventilatorio sarà incluso come effetto fisso.

Per l'analisi pulsionale primaria non aggiustata, sarà incluso "Decile" per descrivere il numero continuo di decile centrato (0-9) in modo tale che le differenze nella variabile di risultato siano valutate al primo decile (Decile=0). Sarà incluso anche il decile al quadrato per incorporare la non linearità prevista in base all'esperienza precedente.

Verrà utilizzata una forma alternativa dello stesso modello per descrivere le differenze rispetto al placebo:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + WithinControl + (1|Soggetto) + (1|SoggettoNotte)

dove AtoOxy descrive la differenza nella variabile di esito con Ato-Oxy rispetto al placebo e Atomoxetine descrive la differenza nella variabile di esito Y con atomoxetina da sola rispetto al placebo.

Verrà utilizzata un'ulteriore alternativa per descrivere le differenze rispetto al controllo notturno:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetina + Placebo + (1|Soggetto) + (1|SoggettoNotte)

dove AtoOxy descrive la differenza nella variabile di risultato con Ato-Oxy rispetto al controllo entro la notte e così via.

I modelli saranno ampliati per includere la sequenza di randomizzazione (AB o BA, ovvero effetti di trascinamento) e il periodo (ovvero effetto del tempo) come effetti fissi, se ritenuto necessario sulla base delle variazioni dei coefficienti del modello primario.

P<0.05 sarà utilizzato per indicare la significatività statistica, separatamente per ciascuno dei tre Obiettivi a, b, c. Le analisi secondarie per ogni obiettivo saranno esaminate gerarchicamente e considerate significative solo se anche ogni test più in alto nell'ordine gerarchico è significativo, altrimenti i risultati saranno considerati esplorativi e generatori di ipotesi.

Analisi secondarie L'approccio di modellazione di cui sopra valuterà se vi è un aumento delle variabili fisiologiche (al 1° decile, o mediana nell'analisi di sensibilità, cioè GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) con AtoOxy vs. atomoxetina da sola nell'analisi drive non aggiustata. Queste analisi saranno ripetute, in analisi drive-adjusted, per valutare le differenze nell'attività muscolare separate dall'effetto del drive di per sé (GGpassive, TPpassive, Vpassive). Invece del termine Decile, nel modello verrà incluso un termine per "Drive". Drive sarà trasformato in radice quadrata per l'analisi della ventilazione, ma non dell'attività muscolare, in base all'esperienza precedente con questo modello. I dati di guida saranno centrati su Drive=100%eupnea per facilitare la stima delle differenze nei livelli di attività alla guida eupneica. Cercheremo anche di calcolare qualsiasi aumento di GGmin/TPmin/Vmin dovuto a meccanismi di guida rispetto a quelli non guidati.

In un'ulteriore analisi, un termine di interazione AtoOxy-by-drive verrà aggiunto a un modello primario modificato. L'interazione significativa verrà utilizzata per quantificare se AtoOxy aumenta la reattività muscolare.

Gli effetti differenziali di AtoOxy rispetto alla sola atomoxetina su ulteriori variabili di esito saranno valutati in modo simile.

Analisi di potenza. 15 pazienti (come un'approssimazione di 16 al trattamento 1 e 14 al trattamento 2, ovvero 30 visite di trattamento attivo) forniranno circa l'80% di potenza (alfa=0,05) rilevare una differenza fisiologicamente significativa nell'esito primario tra i due bracci di trattamento (50%) sulla base di una dimensione dell'effetto pari a 1 (differenza di trattamento del 50%, DS di ciascun effetto del trattamento = 50%) sulla base di dati fisiologici precedenti e computer simulazioni. Si prevede che le differenze rispetto al placebo abbiano una dimensione dell'effetto 2-3 volte superiore, fornendo una potenza più che sufficiente. Si prevede che gli abbandoni prima della notte del placebo non avranno alcun impatto significativo sulla potenza dell'analisi primaria.