閉塞性睡眠時無呼吸症候群におけるアトモキセチンとオキシブチニンの咽頭筋制御機構

このランダム化対照二重盲検クロスオーバー生理学研究の目的は、閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSA) 患者において、アトモキセチン-オキシブチニン (AtoOxy) とアトモキセチン単独が咽頭拡張筋活動にどのような影響を与えるかという病態生理学的メカニズムを調べることです。 被験者は登録資格を評価するために仮想スクリーニングおよび同意訪問に参加します。 参加者は同意医師とビデオ通話（Zoom）に参加して同意を取得します。

同意後、適格な被験者は無作為に割り付けられ、最初の期間の治験薬を一晩投与されます。 割り当ては被験者、研究者、医師、結果評価者から隠蔽されます。 患者は次の 2 つの研究介入をランダムな順序で実行します。

A) アトモキセチン 80 mg とオキシブチニン 5 mg (記載の全用量) B) アトモキセチン 80 mg とプラセボ (オキシブチニンを模倣するためにカプセル化) 生理の間には 1 週間の休薬期間があります。 被験者は薬物の急性投与を受けることになります。 この治療は、夜間の対照データを提供するために、最初の睡眠サイクル後 (入眠後 60 ～ 90 分) に投与されます。 最初の 2 つの試験群の終了時に、追加の夜 (非盲検プラセボ) が実行されます。

リストされた結果に加えて、研究が本質的に生理学的であるという注意事項の範囲内で（実験装置ごとに）、臨床パラメータ（無呼吸低呼吸指数、低酸素負荷、覚醒指数）に対する各治療の効果も調べます。

データ分析

無呼吸、低呼吸、睡眠段階、および睡眠からの覚醒は、研究条件を知らされていない技術者によって、現行の AASM ガイドライン (低呼吸は、3% の脱飽和または覚醒のいずれかを伴う気流の少なくとも 30% の減少によって定義される) を使用して採点されます。

換気、換気駆動（食道内横隔膜筋電図による）、ピークおよび強直性オトガイ舌筋および口蓋張筋の活動を説明する呼吸ごとの表が作成されます。 毎晩、治療前の対照期間と治療中のデータが別々に収集されます。 特定の患者の状態 (治療中と治療前の対照) について、データは換気駆動十分位に基づいて 10 個のビンに分類されます。 ピークオトメ舌舌活動、ピーク口蓋張筋活動、および換気の対応する値が、各駆動十分位 (中央値) に対して計算されます。 これらの十分位数ビン化されたデータは、線形混合効果モデルで使用され、上記の仮説に対処します。 生理的睡眠中のノンレム睡眠のデータ (覚醒時と覚醒後の 2 回の呼吸を除く) は、一次モデリングに使用されます。

覚醒閾値は、睡眠からの覚醒に先立つ換気駆動スイング（食道内カテーテル）に基づきます（呼吸率％として表されます）。 ループゲインは、換気ドライブの増加（換気オーバーシュート）を以前の換気量の減少で割ったものとして計算されます。

統計分析計画。

この研究は、臨床的有効性ではなく、循環中に存在する薬剤の作用機序を評価することを目的としていることに基づいて、プロトコルごとの分析が計画されています。

目標 1a の場合、定量的な主要結果は、ドライブ未調整分析における、Ato-Oxy とアトモキセチン単独によるピークオトメ舌活動の増加です (混合モデル分析、下記を参照)。 値は第 1 十分位の換気ドライブ レベルに対して計算されます。 ピークオトメ舌舌活動は、標準分析において標準単位 (パーセント最大覚醒レベル) を使用して表現されます (外れ値を処理する必要がある場合は、% ベースラインが使用されます)。

目標 2a の場合、定量的な主要結果は、ドライブ未調整分析における、Ato-Oxy とアトモキセチン単独による強直性口蓋張筋活動の増加です (混合モデル分析、下記参照)。 値は第 1 十分位の換気ドライブ レベルに対して計算されます。

目標 3a の定量的主要結果は、ドライブ未調整分析における、Ato-Oxy とアトモキセチン単独による換気量の増加です (混合モデル分析、以下を参照)。 値は第 1 十分位の換気ドライブ レベルに対して計算されます。

クロスオーバー研究のための標準的な線形混合効果モデル分析は、主に不完全なデータの組み込みを考慮して選択された各患者をランダム効果として扱い、AtoOxy とアトモキセチン単独の結果に対する効果 (固定効果) を評価するために使用されます。 モデルには、被験者間のプラセボナイト (固定効果) から得られた対照データも含まれます。 モデルには治療前のデータ期間 (被験者内対照) も含まれます。 「SubjectNight」（夜ごとに一意に識別される）は、毎晩の測定値の変動を考慮した変量効果として含まれます。 したがって、モデルには個人ごとに 6 つのデータ条件が含まれ、一般的な形式に従います。

Y ~ AtoOxy + プラセボ + WithinControl + (1|被験者) + (1|被験者の夜)

ここで、アトモキセチン単独が参照状態であるため、AtoOxy 用語は、Ato-Oxy とアトモキセチン単独による結果変数 (ピークオトガイ舌活動、Y) の差異を表します (主要結果分析)。 条件ごとに、モデルには換気ドライブの 10 個の値に基づいたピークオトメ舌舌データの 10 個の値が含まれます。つまり、条件ごとに十分位ごとに 1 つずつです。したがって、換気ドライブは固定効果として追加的に含まれます。

主要な駆動未調整分析では、結果変数の差が最初の十分位 (十分位 = 0) で評価されるように、中心を中心とした連続十分位数 (0 ～ 9) を表す「十分位数」が含まれます。 以前の経験に基づいて予想される非線形性を組み込むために、十分位の 2 乗も含まれます。

同じモデルの別の形式を使用して、プラセボとの違いを説明します。

Y ~ AtoOxy + アトモキセチン + WithinControl + (1|主題) + (1|主題の夜)

ここで、AtoOxy は、Ato-Oxy とプラセボの結果変数の違いを表し、アトモキセチンは、アトモキセチン単独とプラセボの結果変数 Y の違いを表します。

夜間制御との違いを説明するために、追加の代替手段を使用します。

Y ~ アトオキシ + アトモキセチン + プラセボ + (1|被験者) + (1|被験者の夜)

ここで、AtoOxy は、Ato-Oxy と夜間対照による結果変数の違いを表します。

モデルは、ランダム化シーケンス (AB または BA、つまりキャリーオーバー効果) と期間 (つまり、キャリーオーバー効果) を含むように拡張されます。 一次モデル係数の変化に基づいて必要とみなされる場合、時間の効果) を固定効果として使用します。

P<0.05 は、3 つの目的 a、b、c のそれぞれについて個別に統計的有意性を示すために使用されます。 各目的の二次分析は階層的に検査され、階層の上位にある各テストも有意である場合にのみ有意であるとみなされます。それ以外の場合、結果は探索的で仮説生成とみなされます。

二次分析 上記のモデリングアプローチは、生理学的変数（第 1 十分位数、または感度分析の中央値、つまり GGmin、TPmin、Vmin、Dmin) と AtoOxy を併用した場合とアトモキセチン単独を併用した場合の未調整分析を推進します。 これらの分析は、ドライブ調整分析で繰り返され、ドライブ自体の影響とは別に筋肉活動の違いを評価します (GGpassive、TPpassive、Vpassive)。 Decile 項の代わりに、「Drive」の項がモデルに含まれます。 このモデリングの以前の経験に基づいて、ドライブは換気の分析のために平方根変換されますが、筋肉活動の分析には変換されません。 ドライブ データは、ドライブ = 100% 快調を中心としており、快調なドライブにおける活動レベルの違いの推定を容易にします。 また、駆動メカニズムと非駆動メカニズムによる GGmin/TPmin/Vmin の増加も計算します。

追加の解析では、AtoOxy-by-drive相互作用項が修正された一次モデルに追加されます。 有意な相互作用を使用して、AtoOxy が筋肉の反応性を高めるかどうかを定量化します。

追加の結果変数に対する AtoOxy とアトモキセチン単独の異なる効果も同様の方法で評価されます。

電力分析。 15 人の患者 (治療 1 では 16 名、治療 2 では 14 名に近似、つまり積極的な治療来院が 30 回) は、約 80% の出力を提供します (アルファ = 0.05)。 以前の生理学的データとコンピュータに基づいて、効果サイズ 1 (治療の差 50%、各治療効果の SD = 50%) に基づいて、2 つの治療群間の主要転帰 (50%) における生理学的に有意な差を検出します。シミュレーション。 プラセボとの違いは効果量が 2 ～ 3 倍になると予想され、十分以上の検出力が得られます。 プラセボの夜の前に脱落しても、一次分析能力には有意な影響はないと予想されます。