Az Atomoxetine-plus-oxybutinin garat izomszabályozási mechanizmusai obstruktív alvási apnoe esetén

Ennek a randomizált, kontrollált, kettős vak keresztezett fiziológiai vizsgálatnak a célja annak a patofiziológiai mechanizmusának vizsgálata, hogy az atomoxetin-oxibutinin (AtoOxy) az atomoxetinnel szemben hogyan befolyásolja a garattágító izomaktivitást obstruktív alvási apnoéban (OSA) szenvedő betegeknél. Az alanyok virtuális szűrővizsgálaton és beleegyező látogatáson vesznek részt, hogy felmérjék a beiratkozásra való jogosultságot. A résztvevők videohívásban vesznek részt a beleegyező orvossal a beleegyezés megszerzése érdekében (Zoom).

A beleegyezés után a jogosult alanyokat véletlenszerűen besorolják, hogy megkapják a vizsgálati gyógyszeres kezelés első időszakát 1 éjszakán keresztül. A kiosztásokat eltitkolják az alanyok, a vizsgálók, az orvosok és az eredmények értékelői elől. A betegek véletlenszerű sorrendben végzik el a két vizsgálati beavatkozást:

A) 80 mg atomoxetin plusz 5 mg oxibutinin (a teljes dózis leírása) B) 80 mg atomoxetin plusz placebo (az oxibutinint utánzó kapszulázva) Az időszakok között 1 hetes kiürülés következik be. Az alanyok akut gyógyszeradagoláson esnek át. A kezelést az első alvási ciklus után (60-90 perccel az elalvás után) adják be, hogy az éjszakán belüli kontrolladatokat biztosítsák. Egy további éjszaka (nyílt placebo) kerül végrehajtásra az első két vizsgálati kar végén.

A felsorolt ​​eredmények mellett megvizsgáljuk az egyes kezelések klinikai paraméterekre gyakorolt ​​hatását is: apnoe hypopnoe index, hypoxiás terhelés, arousal index, azon megfontolásokon belül, hogy a vizsgálatok fiziológiai jellegűek (kísérleti berendezésenként).

Adatelemzés

Az apnoét, a hypopnoét, az alvási szakaszokat és az alvásból eredő ébredéseket a jelenlegi AASM-irányelvek szerint (a légáramlás legalább 30%-os csökkenése 3%-os deszaturációval vagy izgatottsággal együtt definiált hipopnét) a vizsgálati állapotra vak technikus végzi.

Légzésről lélegzetre táblázatok készülnek, amelyek leírják a lélegeztetést, a lélegeztetőhajtást (az intraoesophagealis rekeszizom EMG-ből), a csúcs- és tónusos genioglossus és tensor palatini aktivitást. Minden éjszakára külön-külön összeállítják a kezelés előtti kontroll időszakok és a kezelés alatti időszakok adatait. Egy adott beteg állapota esetén (kezelés közbeni vs. kezelés előtti kontroll) az adatok a lélegeztetési meghajtó decilis alapján 10 tárolóba kerülnek. A genioglossus csúcsaktivitás, a tensor palatini csúcsaktivitás és a szellőzés megfelelő értékeit minden egyes drive decilisre (mediánra) számítjuk. Ezeket a decilisbe gyűjtött adatokat lineáris vegyes hatású modellekben fogják használni a fent leírt hipotézisek megoldására. Az elsődleges modellezésben a fiziológiás alvás alatti nem-REM alvás adatait (az ébredés és a két ébredés utáni légvétel kivételével) használják fel.

Az ébredési küszöb az alvásból való ébredést megelőző lélegeztető-meghajtáson (intraesophagealis katéter) alapul (%eupneaként). A huroknyereség kiszámítása a lélegeztetési hajtás növekedésének (lélegeztetési túllövésnek) osztva a szellőztetés előző csökkenésével.

Statisztikai elemzési terv.

Egy protokollonkénti elemzést terveznek azon az alapon, hogy ennek a vizsgálatnak a célja a keringésben jelen lévő szerek hatásmechanizmusának felmérése, nem pedig a klinikai hatékonyság.

Az 1a. cél esetében a kvantitatív elsődleges eredmény a genioglossus csúcsaktivitás növekedése lesz Ato-Oxy vs. atomoxetinnel önmagában (vegyes modellelemzés, lásd alább), a drive-korrigálás nélküli elemzésben. Az értékeket az 1. decilis lélegeztetési hajtásszintre számítjuk ki. A genioglossus csúcsaktivitást standard egységekkel (maximális ébrenléti szintek százalékában) fejezzük ki a standard elemzésben (a kiindulási értékek %-os értékét használjuk, ha szükséges a kiugró értékek kezelésére).

A 2a. cél esetében a kvantitatív elsődleges eredmény a tónusos tensor palatini aktivitás növekedése lesz Ato-Oxy-val szemben az atomoxetinnel önmagában (vegyes modellelemzés, lásd alább), a drive-korrigálás nélküli elemzésben. Az értékeket az 1. decilis lélegeztetési hajtásszintre számítjuk ki.

A 3a. cél esetében a kvantitatív elsődleges eredmény a lélegeztetés növekedése lesz Ato-Oxy-val szemben az atomoxetinnel önmagában (vegyes modellelemzés, lásd alább), a drive-korrigálás nélküli elemzésben. Az értékeket az 1. decilis lélegeztetési hajtásszintre számítjuk ki.

A crossover vizsgálatok standard lineáris vegyes hatású modellelemzését fogják használni az AtoOxy és az atomoxetin önmagában kifejtett hatásának értékelésére (rögzített hatás), minden egyes beteget véletlenszerű hatásként kezelve, amelyet elsősorban a hiányos adatok beépítése miatt választanak ki. A modellek tartalmazni fogják a több alanyra kiterjedő placebo-éjszakán nyert kontrolladatokat is (fix hatás). A modell tartalmazni fogja az előkezelési adatok időszakát is (témán belüli ellenőrzés); A „SubjectNight” (minden éjszakára egyedileg azonosított) véletlenszerű hatásként szerepel, hogy figyelembe vegyék az éjszakáról éjszakára mért variabilitást. A modellek ezért személyenként 6 adatfeltételt tartalmaznak, és az általános formát követik:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Subject) + (1|Subject Night)

ahol az atomoxetin önmagában a referenciaállapot, és így az AtoOxy kifejezés leírja az eredményváltozó (a genioglossus csúcsaktivitás, Y) különbségét az Ato-Oxy és az egyedül atomoxetin között (elsődleges eredményelemzés). A modellek minden állapotra 10 csúcs genioglossus adatot tartalmaznak a lélegeztetés 10 értéke alapján, azaz állapotonként minden decilishez egyet; így fix hatásként a szellőztető hajtás is szerepelni fog.

Az elsődleges hajtási korrigálás nélküli analízishez a "Decile" szerepel a folytonos decilisszám (0-9) központú leírására úgy, hogy az eredményváltozó különbségeit az első decilisben értékeljük (Decile=0). A decili négyzetét is figyelembe kell venni, hogy beépítsük a korábbi tapasztalatok alapján várható nemlinearitást.

Ugyanennek a modellnek egy alternatív formáját fogják használni a placebóval szembeni különbségek leírására:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + WithinControl + (1|Subject) + (1|Subject Night)

ahol az AtoOxy leírja az Ato-Oxy és a placebo kimeneti változójának különbségét, az Atomoxetine pedig az Y kimeneti változó különbségét írja le az atomoxetin önmagában a placebóhoz képest.

Egy további alternatívát használunk a különbségek leírására az éjszakai kontrollhoz képest:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetin + Placebo + (1|Tárgy) + (1|Subject Night)

ahol az AtoOxy leírja az Ato-Oxy kimeneti változójának különbségét az éjszakai kontrollhoz képest, és így tovább.

A modellek kibővülnek a véletlenszerű szekvencia (AB vagy BA, azaz átviteli hatások) és periódus (pl. az idő hatása) rögzített hatásokként, ha az elsődleges modell együtthatók változása alapján szükségesnek tartják.

P<0,05 értéket használunk a statisztikai szignifikancia jelzésére, külön-külön mindhárom a, b, c cél esetében. Az egyes célokra vonatkozó másodlagos elemzéseket hierarchikusan vizsgáljuk és csak akkor tekintjük szignifikánsnak, ha a hierarchikus sorrendben magasabban lévő tesztek is szignifikánsak, ellenkező esetben a megállapítások feltárónak és hipotézisgenerálónak minősülnek.

Másodlagos elemzések A fenti modellezési megközelítés azt fogja felmérni, hogy van-e növekedés a fiziológiai változókban (az 1. decilisnél vagy az érzékenységvizsgálat mediánjában, pl. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) AtoOxy-val vs. atomoxetin önmagában a drive korrigálatlan elemzésben. Ezt az elemzést meg kell ismételni a hajtáshoz igazított analízisben, hogy értékeljük az izomtevékenységben mutatkozó különbségeket, függetlenül a késztetéstől (GGpassive, TPpassive, Vpassive). A Decile kifejezés helyett a „Drive” kifejezés szerepel majd a modellben. A modellezéssel kapcsolatos korábbi tapasztalatok alapján a hajtást négyzetgyökösen átalakítják a szellőzés, de nem az izomtevékenység elemzéséhez. A meghajtóadatok középpontjában a Drive=100%eupnea lesz, hogy megkönnyítsék az eupneikus hajtás aktivitási szintjei közötti különbségek becslését. Arra is törekszünk, hogy kiszámítsuk a GGmin/TPmin/Vmin növekedését a hajtás és a nem hajtási mechanizmusok miatt.

Egy további elemzésben egy AtoOxy-by-drive interakciós kifejezést adunk a módosított elsődleges modellhez. Jelentős kölcsönhatások segítségével számszerűsítik, hogy az AtoOxy növeli-e az izomérzékenységet.

Hasonló módon értékeljük az AtoOxy és az atomoxetin önmagában a további kimeneti változókra gyakorolt ​​eltérő hatásait.

Erőelemzés. 15 beteg (közelítőleg 16 az 1. kezelésnél és 14 a 2. kezelésnél, azaz 30 aktív kezelési vizit) körülbelül 80%-os teljesítményt biztosít (alfa=0,05) fiziológiailag szignifikáns különbség kimutatása az elsődleges kimenetelben a két kezelési kar között (50%) 1-es hatásméret alapján (a kezelés különbsége 50%, az egyes kezelési hatások SD = 50%) korábbi fiziológiai adatok és számítógépes adatok alapján szimulációk. A placebóhoz viszonyított különbségek várhatóan 2-3-szor akkora hatást fejtenek ki, mint elegendő erőt. A Placebo éjszaka előtti lemorzsolódás várhatóan nincs jelentős hatással az elsődleges elemzési teljesítményre.