폐쇄성 수면 무호흡증에서 Atomoxetine-plus-oxybutynin의 인두 근육 조절 기전

이 무작위 통제 이중 맹검 교차 생리학 연구의 목표는 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)이 있는 사람에서 atomoxetine-oxybutynin(AtoOxy) 대 atomoxetine 단독이 인두 확장기 근육 활동에 미치는 영향에 대한 병태생리학적 메커니즘을 조사하는 것입니다. 피험자는 등록 적격성을 평가하기 위해 가상 선별 및 동의 방문에 참석합니다. 참가자는 동의 의사와 화상 통화에 참여하여 동의를 얻습니다(Zoom).

동의 후 적격 피험자는 1박 동안 연구 약물의 첫 번째 기간을 받도록 무작위 배정됩니다. 할당은 피험자, 조사자, 의사 및 결과 평가자에게 숨겨집니다. 환자는 두 가지 연구 개입을 무작위 순서로 수행합니다.

A) 아토목세틴 80mg + 옥시부티닌 5mg(전체 용량 설명) B) 아토목세틴 80mg + 위약(옥시부티닌을 모방하기 위해 캡슐화) 기간 사이에 1주 휴약기가 있습니다. 피험자는 약물의 급성 투여를 받게 됩니다. 치료는 야간 통제 데이터를 제공하기 위해 첫 번째 수면 주기(수면 시작 후 60-90분) 후에 시행됩니다. 추가 밤(개방 라벨 위약)은 처음 두 연구 부문이 끝날 때 수행됩니다.

나열된 결과 외에도 임상 매개변수(무호흡 저호흡 지수, 저산소 부담, 각성 지수)에 대한 각 치료의 효과를 검토할 것입니다.

데이터 분석

무호흡, 저호흡, 수면 단계 및 수면으로부터의 각성은 연구 조건에 눈이 먼 기술자에 의해 현재 AASM 지침(3% 불포화 또는 각성과 함께 기류의 최소 30% 감소로 정의되는 저호흡)을 사용하여 점수를 매길 것입니다.

호흡 별 표는 환기, 환기 드라이브(식도내 다이어프램 EMG로부터), 정점 및 강장성 이설근 및 구개근 장근 활동을 설명하도록 만들어질 것입니다. 매일 밤, 치료 전 제어 기간과 치료 중 기간 동안의 데이터가 별도로 수집됩니다. 주어진 환자 상태(치료 중 대 치료 전 대조군)에 대해 데이터는 인공호흡 드라이브 십분위수를 기준으로 10개의 빈으로 분류됩니다. 최대 이설근 활동, 최대 구개 장근 활동 및 환기의 해당 값이 각 드라이브 십분위수(중앙값)에 대해 계산됩니다. 이러한 10분위수 분류 데이터는 위에서 설명한 가설을 해결하기 위해 선형 혼합 효과 모델에 사용됩니다. 생리적 수면 중 비 REM 수면 데이터(각성 및 각성 후 호흡 제외)는 기본 모델링에 사용됩니다.

각성 역치는 수면으로부터의 각성(%eupnea로 표시됨) 이전의 환기 드라이브 스윙(식도 내 카테터)을 기반으로 합니다. 루프 게인은 환기 드라이브(환기 오버슈트)의 증가를 선행 환기 감소로 나눈 값으로 계산됩니다.

통계 분석 계획.

프로토콜별 분석은 이 연구가 임상적 효과보다는 순환계에 존재할 때 작용제의 메커니즘을 평가하는 것을 목표로 한다는 것을 기반으로 계획됩니다.

목표 1a의 경우 정량적 1차 결과는 드라이브 비조정 분석에서 Ato-Oxy 대 Atomoxetine 단독(혼합 모델 분석, 아래 참조)의 최대 이설근 활성 증가입니다. 값은 10분위 인공호흡 드라이브 수준에 대해 계산됩니다. 최고 이설설 활동은 표준 분석에서 표준 단위(퍼센트 최대 웨이크 레벨)를 사용하여 표현됩니다(이상값을 처리하는 데 필요한 경우 %기준선이 사용됨).

목표 2a의 경우 정량적 1차 결과는 드라이브 조정되지 않은 분석에서 Ato-Oxy 대 atomoxetine 단독(혼합 모델 분석, 아래 참조)의 강장제 팔라티니 활성 증가입니다. 값은 10분위 인공호흡 드라이브 수준에 대해 계산됩니다.

목표 3a의 경우 정량적 1차 결과는 운전 미조정 분석에서 Ato-Oxy 대 Atomoxetine 단독(혼합 모델 분석, 아래 참조)의 환기 ​​증가입니다. 값은 10분위 인공호흡 드라이브 수준에 대해 계산됩니다.

교차 연구를 위한 표준 선형 혼합 효과 모델 분석은 결과(고정 효과)에 대한 AtoOxy 대 atomoxetine 단독의 효과를 평가하는 데 사용되며, 각 환자는 무작위 효과로 취급되며 주로 불완전한 데이터 통합을 설명하기 위해 선택됩니다. 모델에는 피험자 간 위약 밤(고정 효과)에서 얻은 제어 데이터도 포함됩니다. 모델은 또한 전처리 데이터 기간(피험자 제어 내)을 포함할 것입니다. 'SubjectNight'(밤마다 고유하게 식별됨)는 밤마다 측정 변동성을 설명하기 위해 무작위 효과로 포함됩니다. 따라서 모델은 개인당 6개의 데이터 조건을 포함하고 일반적인 형식을 따릅니다.

Y ~ AtoOxy + 위약 + WithinControl + (1|대상) + (1|대상밤)

여기서 atomoxetine 단독은 기준 조건이므로 AtoOxy 항은 Ato-Oxy와 atomoxetine 단독(1차 결과 분석)을 사용한 결과 변수(최대 이설근 활동, Y)의 차이를 설명합니다. 각 조건에 대해 모델에는 인공호흡의 10개 값(즉, 조건당 각 십분위당 하나)을 기준으로 10개의 최고 이설설 데이터 값이 포함됩니다. 따라서 환기 드라이브는 고정 효과로 추가됩니다.

1차 드라이브-조정되지 않은 분석의 경우 결과 변수의 차이가 첫 번째 십분위수(Decile=0)에서 평가되도록 중앙에 있는 연속 십분위수(0-9)를 설명하기 위해 "Decile"이 포함됩니다. 이전 경험을 기반으로 예상되는 비선형성을 통합하기 위해 십분위수 제곱도 포함됩니다.

위약과의 차이점을 설명하기 위해 동일한 모델의 대체 형식이 사용됩니다.

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + WithinControl + (1|대상) + (1|대상밤)

여기서 AtoOxy는 Ato-Oxy와 위약의 결과 변수의 차이를 설명하고 Atomoxetine은 위약과 아토목세틴 단독의 결과 변수 Y의 차이를 설명합니다.

야간 제어와 비교하여 차이점을 설명하기 위해 추가 대안이 사용됩니다.

Y ~ AtoOxy + 아토목세틴 + 위약 + (1|대상) + (1|대상밤)

여기서 AtoOxy는 Ato-Oxy 대 야간 통제 등을 사용한 결과 변수의 차이를 설명합니다.

모델은 무작위화 순서(AB 또는 BA, 즉, 이월 효과) 및 기간(즉, 1차 모델 계수의 변화에 ​​따라 필요하다고 판단되는 경우 고정 효과로

P<0.05는 세 가지 목표 a, b, c 각각에 대해 개별적으로 통계적 유의성을 나타내는 데 사용됩니다. 각 목표에 대한 2차 분석은 계층적으로 검사되며 계층적 순서에서 상위에 있는 각 테스트도 유의한 경우에만 중요한 것으로 간주됩니다. 그렇지 않은 경우 결과는 탐색 및 가설 생성으로 간주됩니다.

2차 분석 위의 모델링 접근법은 생리적 변수(1분위 또는 민감도 분석의 중앙값, 즉 GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) 드라이브 조정되지 않은 분석에서 AtoOxy 대 atomoxetine 단독 사용. 이러한 분석은 드라이브 자체의 효과(GGpassive, TPpassive, Vpassive)와 별개로 근육 활동의 차이를 평가하기 위해 드라이브 조정 분석에서 반복됩니다. Decile 용어 대신 "Drive"라는 용어가 모델에 포함됩니다. 드라이브는 이 모델링에 대한 이전 경험을 기반으로 근육 활동이 아닌 환기 분석을 위해 제곱근 변환됩니다. 드라이브 데이터는 eupneic 드라이브에서 활동 수준의 차이를 쉽게 추정할 수 있도록 Drive=100%eupnea에 집중됩니다. 또한 드라이브 대 비드라이브 메커니즘으로 인한 GGmin/TPmin/Vmin의 증가를 계산할 것입니다.

추가 분석에서 AtoOxy-by-drive 상호 작용 용어가 수정된 기본 모델에 추가됩니다. 중요한 상호 작용은 AtoOxy가 근육 반응성을 증가시키는지 여부를 정량화하는 데 사용됩니다.

추가 결과 변수에 대한 AtoOxy 대 atomoxetine 단독의 차등 효과는 유사한 방식으로 평가됩니다.

전력 분석. 15명의 환자(치료 1에서 16명, 치료 2에서 14명, 즉 활성 치료 방문 30회)는 약 80%의 검정력(알파=0.05)을 제공할 것입니다. 이전의 생리학적 데이터와 컴퓨터를 기반으로 한 효과 크기 1(치료 차이 50%, 각 치료 효과의 표준 편차 = 50%)을 기반으로 두 치료 부문(50%) 간의 주요 결과에서 생리학적으로 유의미한 차이를 감지하기 위해 시뮬레이션. 위약과의 차이는 효과 크기가 2-3배 더 크고 충분한 검정력 이상을 제공할 것으로 예상됩니다. 위약 밤 이전의 탈락은 1차 분석력에 의미 있는 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다.