Mecanismos de control del músculo faríngeo de atomoxetina más oxibutinina en la apnea obstructiva del sueño

El objetivo de este estudio de fisiología cruzado, doble ciego, controlado y aleatorizado es examinar los mecanismos fisiopatológicos de cómo la atomoxetina-oxibutinina (AtoOxy) frente a la atomoxetina sola afecta la actividad del músculo dilatador faríngeo en personas con apnea obstructiva del sueño (AOS). Los sujetos asistirán a una visita virtual de evaluación y consentimiento para evaluar la elegibilidad para la inscripción. Los participantes participarán en una videollamada con el médico que da su consentimiento para obtener el consentimiento (Zoom).

Después del consentimiento, los sujetos elegibles serán aleatorizados para recibir el primer período de medicación del estudio durante 1 noche. Las asignaciones se ocultarán a los sujetos, investigadores, médicos y evaluadores de resultados. Los pacientes realizarán en orden aleatorio las dos intervenciones del estudio:

A) 80 mg de atomoxetina más 5 mg de oxibutinina (dosis completas descritas) B) 80 mg de atomoxetina más placebo (encapsulado para imitar la oxibutinina) Habrá un lavado de 1 semana entre períodos. Los sujetos se someterán a la administración aguda de los fármacos. El tratamiento se administrará después del primer ciclo de sueño (60-90 minutos después del inicio del sueño), para proporcionar datos de control dentro de la noche. Se realizará una noche adicional (placebo de etiqueta abierta) al final de los dos primeros brazos del estudio.

Además del resultado enumerado, también examinaremos los efectos de cada tratamiento en los parámetros clínicos: índice de apnea hipopnea, carga hipóxica, índice de excitación, dentro de las advertencias de que los estudios son de naturaleza fisiológica (por equipo experimental).

Análisis de los datos

Las apneas, las hipopneas, las etapas del sueño y los despertares del sueño se calificarán utilizando las pautas actuales de la AASM (hipopneas definidas por al menos una reducción del 30 % en el flujo de aire junto con un 3 % de desaturación o despertar) por un técnico que desconoce la condición del estudio.

Se realizarán tablas respiración a respiración que describan la ventilación, el impulso ventilatorio (a partir de la EMG del diafragma intraesofágico), la actividad pico y tónica del geniogloso y del tensor palatino. Para cada noche, los datos durante los períodos de control previos al tratamiento y los períodos de tratamiento se recopilarán por separado. Para una condición de paciente determinada (en tratamiento frente a control previo al tratamiento), los datos se ordenarán según el decil de impulso ventilatorio en 10 contenedores. Los valores correspondientes de la actividad máxima del geniogloso, la actividad máxima del tensor palatino y la ventilación se calcularán para cada decil impulsor (medianas). Estos datos agrupados en deciles se utilizarán en modelos lineales de efectos mixtos para abordar las hipótesis descritas anteriormente. Los datos del sueño no REM durante el sueño fisiológico (excluidos los despertares y dos respiraciones posteriores al despertar) se utilizarán en el modelado primario.

El umbral de despertar se basará en las oscilaciones del impulso ventilatorio (catéter intraesofágico) que preceden al despertar del sueño (presentado como %eupnea). La ganancia del bucle se calculará como el aumento en el impulso ventilatorio (sobrepaso ventilatorio) dividido por la reducción anterior en la ventilación.

Plan de análisis estadístico.

Se planea un análisis por protocolo sobre la base de que este estudio tiene como objetivo evaluar los mecanismos de acción de los agentes cuando están presentes en la circulación en lugar de la eficacia clínica.

Para el objetivo 1a, el resultado primario cuantitativo será el aumento en la actividad pico del geniogloso con Ato-Oxy frente a atomoxetina sola (análisis de modelo mixto, ver más abajo), en un análisis sin ajuste de impulso. Los valores se calcularán para el nivel de impulso ventilatorio del 1er decil. La actividad máxima del geniogloso se expresará utilizando unidades estándar (porcentaje de niveles máximos de estela) en el análisis estándar (se usará el % de referencia si es necesario para manejar los valores atípicos).

Para el Objetivo 2a, el resultado primario cuantitativo será el aumento de la actividad del tensor palatino tónico con Ato-Oxy frente a atomoxetina sola (análisis de modelo mixto, ver más abajo), en un análisis sin ajuste de impulso. Los valores se calcularán para el nivel de impulso ventilatorio del 1er decil.

Para el Objetivo 3a, el resultado primario cuantitativo será el aumento de la ventilación con Ato-Oxy frente a atomoxetina sola (análisis de modelo mixto, ver más abajo), en un análisis sin ajuste de impulso. Los valores se calcularán para el nivel de impulso ventilatorio del 1er decil.

Se usará el análisis del modelo lineal estándar de efectos mixtos para estudios cruzados para evaluar el efecto de AtoOxy versus atomoxetina sola en el resultado (efecto fijo), con cada paciente tratado como un efecto aleatorio, elegido principalmente para tener en cuenta la incorporación de datos incompletos. Los modelos también incluirán datos de control obtenidos de la noche de placebo entre sujetos (efecto fijo). El modelo también incluirá el período de datos previo al tratamiento (control dentro del sujeto); 'SubjectNight' (identificado único para cada noche) se incluirá como un efecto aleatorio para tener en cuenta la variabilidad de la medición de noche a noche. Los modelos incluirán, por tanto, 6 condiciones de datos por individuo, y seguirán la forma general:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Sujeto) + (1|SujetoNoche)

donde la atomoxetina sola es la condición de referencia y, por lo tanto, el término AtoOxy describe la diferencia en la variable de resultado (actividad máxima del geniogloso, Y) con Ato-Oxy versus atomoxetina sola (análisis de resultado primario). Para cada condición, los modelos incluirán 10 valores de datos de geniogloso máximo basados ​​en 10 valores de impulso ventilatorio, es decir, uno para cada decil por condición; por lo tanto, el impulso ventilatorio se incluirá adicionalmente como un efecto fijo.

Para el análisis principal sin ajustar por impulso, se incluirá "Decil" para describir el número de decil continuo centrado (0-9) de modo que las diferencias en la variable de resultado se evalúen en el primer decil (Decil=0). También se incluirá el decil al cuadrado para incorporar la no linealidad esperada basada en la experiencia previa.

Se utilizará una forma alternativa del mismo modelo para describir las diferencias frente al placebo:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetina + WithinControl + (1|Subject) + (1|SubjectNight)

donde AtoOxy describe la diferencia en la variable de resultado con Ato-Oxy versus placebo, y Atomoxetine describe la diferencia en la variable de resultado Y con atomoxetina sola versus placebo.

Se utilizará una alternativa adicional para describir las diferencias frente al control nocturno:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetina + Placebo + (1|Sujeto) + (1|SujetoNoche)

donde AtoOxy describe la diferencia en la variable de resultado con Ato-Oxy frente al control dentro de la noche, y así sucesivamente.

Los modelos se ampliarán para incluir la secuencia de aleatorización (AB o BA, es decir, efectos de arrastre) y el período (es decir, efecto del tiempo) como efectos fijos, si se considera necesario en función de los cambios en los coeficientes del modelo primario.

P<0,05 se utilizará para indicar la significancia estadística, por separado para cada uno de los tres Objetivos a, b, c. Los análisis secundarios para cada objetivo se examinarán jerárquicamente y se considerarán significativos solo si cada prueba superior en el orden jerárquico también lo es; de lo contrario, los hallazgos se considerarán exploratorios y generadores de hipótesis.

Análisis secundarios El enfoque de modelado anterior evaluará si hay un aumento en las variables fisiológicas (en el primer decil o en la mediana en el análisis de sensibilidad, es decir, GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) con AtoOxy frente a atomoxetina sola en análisis de impulso no ajustado. Estos análisis se repetirán, en el análisis ajustado al impulso, para evaluar las diferencias en la actividad muscular separadas del efecto del impulso per se (GGpasiva, TPpasiva, Vpasiva). En lugar del término Decile, se incluirá en el modelo un término para "Drive". Drive se transformará en raíz cuadrada para el análisis de la ventilación, pero no de la actividad muscular, según la experiencia previa con este modelo. Los datos del impulso se centrarán en Impulso = 100 % eupnea para facilitar la estimación de las diferencias en los niveles de actividad en el impulso eupneico. También buscaremos calcular cualquier aumento en GGmin/TPmin/Vmin debido a mecanismos impulsores versus no impulsores.

En un análisis adicional, se agregará un término de interacción AtoOxy-by-drive a un modelo primario modificado. Se utilizará una interacción significativa para cuantificar si AtoOxy aumenta la capacidad de respuesta muscular.

Los efectos diferenciales de AtoOxy versus atomoxetina sola en variables de resultado adicionales se evaluarán de manera similar.

Análisis de poder. 15 pacientes (una aproximación de 16 en el tratamiento 1 y 14 en el tratamiento 2, es decir, 30 visitas de tratamiento activo) proporcionarán aproximadamente un 80 % de potencia (alfa=0,05) para detectar una diferencia fisiológicamente significativa en el resultado primario entre los dos brazos de tratamiento (50 %) según un tamaño del efecto de 1 (diferencia de tratamiento del 50 %, SD de cada efecto de tratamiento = 50 %) según los datos fisiológicos previos y la computadora simulaciones Se espera que las diferencias versus el placebo tengan 2-3 veces el tamaño del efecto, proporcionando un poder más que suficiente. Se espera que los abandonos antes de la noche de Placebo no tengan un impacto significativo en el poder de análisis primario.