Pharyngeale muskelkontrolmekanismer af Atomoxetin-plus-oxybutynin i obstruktiv søvnapnø

Målet med denne randomiserede kontrollerede dobbeltblindede crossover-fysiologiske undersøgelse er at undersøge de patofysiologiske mekanismer for, hvordan atomoxetin-oxybutynin (AtoOxy) versus atomoxetin alene påvirker pharyngeal dilatator muskelaktivitet hos mennesker med obstruktiv søvnapnø (OSA). Forsøgspersoner vil deltage i et virtuelt screenings- og samtykkebesøg for at vurdere berettigelse til tilmelding. Deltagerne vil deltage i et videoopkald med den samtykkende læge for at opnå samtykke (Zoom).

Efter samtykke vil kvalificerede forsøgspersoner blive randomiseret til at modtage den første periode med undersøgelsesmedicin i 1 nat. Tildelinger vil blive skjult for forsøgspersoner, efterforskere, læger og resultatbedømmere. Patienterne vil udføre de to undersøgelsesinterventioner i tilfældig rækkefølge:

A) atomoxetin 80 mg plus oxybutynin 5 mg (fulde doser beskrevet) B) atomoxetin 80 mg plus placebo (indkapslet for at efterligne oxybutynin) Der vil være 1 uges udvaskning mellem menstruationerne. Forsøgspersoner vil gennemgå akut administration af lægemidlerne. Behandlingen vil blive administreret efter den første søvncyklus (60-90 minutter efter søvnstart), for at give kontroldata inden for natten. En ekstra nat (åbent placebo) vil blive udført i slutningen af ​​de første to undersøgelsesarme.

Ud over det anførte resultat, vil vi også undersøge virkningerne af hver behandling på kliniske parametre: apnø hypopnø-indeks, hypoxisk byrde, arousal-indeks, inden for de forbehold, at undersøgelserne er fysiologiske af natur (pr. eksperimentelt udstyr).

Dataanalyse

Apnøer, hypopnøer, søvnstadier og ophidselse fra søvn vil blive bedømt ved hjælp af gældende AASM-retningslinjer (hypopnøer defineret ved mindst 30 % reduktion i luftstrømmen i forbindelse med enten 3 % desaturation eller ophidselse) af en tekniker, der er blindet for undersøgelsestilstanden.

Breath-by-breath tabeller vil blive lavet, der beskriver ventilation, ventilatorisk drift (fra intraesophageal diaphragma EMG), peak og tonic genioglossus og tensor palatini aktivitet. For hver nat vil data under kontrolperioder før og under behandling blive indsamlet separat. For en given patienttilstand (under-behandling vs. før-behandlingskontrol), vil data blive sorteret baseret på ventilatorisk drevdecil i 10 beholdere. Tilsvarende værdier af peak genioglossus aktivitet, peak tensor palatini aktivitet og ventilation vil blive beregnet for hver drivdecil (medianer). Disse decil-binned data vil blive brugt i lineære blandede effekter modeller for at adressere hypoteserne beskrevet ovenfor. Data fra ikke-REM-søvn under fysiologisk søvn (arousal og to post-arousale vejrtrækninger ekskluderet) vil blive brugt i primær modellering.

Arousal-tærsklen vil være baseret på de ventilatoriske drevsvingninger (intraøsofagealt kateter) forud for arousal fra søvn (præsenteret som %eupnø). Sløjfeforstærkning vil blive beregnet som stigningen i ventilationsdrift (ventilatorisk overskridelse) divideret med den foregående reduktion i ventilation.

Statistisk analyseplan.

En pr-protokolanalyse er planlagt på baggrund af, at denne undersøgelse har til formål at vurdere virkningsmekanismerne af midlerne, når de er til stede i kredsløbet, snarere end den kliniske effektivitet.

For mål 1a vil det kvantitative primære resultat være stigningen i peak genioglossus-aktivitet med Ato-Oxy vs. atomoxetin alene (analyse af blandet model, se nedenfor), i drive-ujusteret analyse. Værdier vil blive beregnet for 1. decil ventilatorisk drevniveau. Maksimal genioglossus-aktivitet vil blive udtrykt ved hjælp af standardenheder (procent maksimale vågneniveauer) i standardanalyse (%baseline vil blive brugt, hvis det er nødvendigt for at håndtere afvigelser).

For mål 2a vil det kvantitative primære resultat være stigningen i tonisk tensor palatini-aktivitet med Ato-Oxy vs. atomoxetin alene (analyse af blandet model, se nedenfor), i drive-ujusteret analyse. Værdier vil blive beregnet for 1. decil ventilatorisk drevniveau.

For mål 3a vil det kvantitative primære resultat være stigningen i ventilation med Ato-Oxy vs. atomoxetin alene (analyse af blandet model, se nedenfor), i drev-ujusteret analyse. Værdier vil blive beregnet for 1. decil ventilatorisk drevniveau.

Standard lineær mixed-effects model analyse til crossover studier vil blive brugt til at evaluere effekten af ​​AtoOxy versus atomoxetin alene på resultatet (fast effekt), hvor hver patient behandles som en tilfældig effekt, valgt primært for at tage højde for inkorporering af ufuldstændige data. Modeller vil også inkludere kontroldata opnået fra placebo-aftenen på tværs af emner (fast effekt). Modellen vil også omfatte forbehandlingsdataperiode (inden for emnekontrol); 'SubjectNight' (entydigt identificeret for hver nat) vil blive inkluderet som en tilfældig effekt for at tage højde for nat-til-nat måling variabilitet. Modeller vil derfor inkludere 6 databetingelser pr. person og vil følge den generelle form:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Emne) + (1|EmneNat)

hvor atomoxetin alene er referencebetingelsen, og således beskriver AtoOxy-termen forskellen i udfaldsvariabel (peak genioglossus-aktivitet, Y) med Ato-Oxy versus atomoxetin alene (primær udfaldsanalyse). For hver tilstand vil modeller inkludere 10 værdier af peak genioglossus-data baseret på 10 værdier af ventilatorisk drift, dvs. én for hver decil pr. tilstand; således vil ventilatordrift også være inkluderet som en fast effekt.

Til den primære drev-ujusterede analyse vil "Decil" blive inkluderet for at beskrive det kontinuerlige deciltal centreret (0-9), således at forskelle i udfaldsvariablen vurderes ved den første decil (Decil=0). Decil kvadreret vil også blive inkluderet for at inkorporere forventet ikke-linearitet baseret på tidligere erfaringer.

En alternativ form af samme model vil blive brugt til at beskrive forskelle versus placebo:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + WithinControl + (1|Emne) + (1|EmneNat)

hvor AtoOxy beskriver forskellen i udfaldsvariabel med Ato-Oxy versus placebo, og Atomoxetine beskriver forskellen i udfaldsvariabel Y på atomoxetin alene versus placebo.

Et yderligere alternativ vil blive brugt til at beskrive forskelle i forhold til kontrollen inden for natten:

Y ~ AtoOxy + Atomoxetin + Placebo + (1|Emne) + (1|EmneNat)

hvor AtoOxy beskriver forskellen i udfaldsvariabel med Ato-Oxy versus kontrollen inden for natten, og så videre.

Modeller vil blive udvidet til at omfatte randomiseringssekvens (AB eller BA, dvs. overførselseffekter) og periode (dvs. effekt af tid) som faste effekter, hvis det anses for nødvendigt baseret på ændringer i primære modelkoefficienter.

P<0,05 vil blive brugt til at angive statistisk signifikans, separat for hvert af de tre mål a, b, c. Sekundære analyser for hvert mål vil kun blive undersøgt hierarkisk og betragtet som signifikante, hvis hver test højere i den hierarkiske rækkefølge også er signifikant, ellers vil resultater blive betragtet som undersøgende og hypotesegenererende.

Sekundære analyser Ovenstående modelleringstilgang vil vurdere, om der er en stigning i fysiologiske variable (ved 1. decil, eller median i sensitivitetsanalyse, dvs. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) med AtoOxy vs. atomoxetin alene i drev ujusteret analyse. Disse analyser vil blive gentaget, i drev-justeret analyse, for at vurdere forskelle i muskelaktivitet adskilt fra effekten af ​​drivkraft i sig selv (GGpassive, TPpassive, Vpassive). I stedet for Decil-begrebet vil en betegnelse for "Drive" indgå i modellen. Drive vil blive kvadratrodstransformeret til analyse af ventilation, men ikke muskelaktivitet, baseret på tidligere erfaringer med denne modellering. Drevdata vil være centreret ved Drive=100%eupnea for at lette estimering af forskelle i aktivitetsniveauer ved eupneisk drift. Vi vil også forsøge at beregne enhver stigning i GGmin/TPmin/Vmin på grund af drev versus ikke-drev mekanismer.

I en yderligere analyse vil en AtoOxy-by-drive interaktionsterm blive tilføjet til en modificeret primær model. Signifikant interaktion vil blive brugt til at kvantificere, om AtoOxy øger muskelrespons.

Forskellige effekter af AtoOxy versus atomoxetin alene på yderligere udfaldsvariable vil blive vurderet på lignende måde.

Power analyse. 15 patienter (som en tilnærmelse på 16 ved behandling 1 og 14 ved behandling 2, dvs. 30 aktive behandlingsbesøg) vil give ca. 80 % effekt (alfa=0,05) at påvise en fysiologisk signifikant forskel i det primære resultat mellem de to behandlingsarme (50 %) baseret på en effektstørrelse på 1 (behandlingsforskel på 50 %, SD for hver behandlingseffekt = 50 %) baseret på tidligere fysiologiske data og computer simuleringer. Forskelle i forhold til placebo forventes at have 2-3 gange effektstørrelsen, hvilket giver mere end tilstrækkelig kraft. Frafald forud for Placebo-aftenen forventes ikke at have nogen betydningsfuld indvirkning på den primære analysekraft.