Mécanismes de contrôle des muscles pharyngés de l'atomoxétine plus oxybutynine dans l'apnée obstructive du sommeil

L'objectif de cette étude de physiologie croisée contrôlée randomisée en double aveugle est d'examiner les mécanismes physiopathologiques de la façon dont l'atomoxétine-oxybutynine (AtoOxy) par rapport à l'atomoxétine seule affecte l'activité du muscle dilatateur pharyngé chez les personnes souffrant d'apnée obstructive du sommeil (AOS). Les sujets assisteront à une visite virtuelle de dépistage et de consentement pour évaluer l'éligibilité à l'inscription. Les participants prendront part à un appel vidéo avec le médecin consentant pour obtenir le consentement (Zoom).

Après consentement, les sujets éligibles seront randomisés pour recevoir la première période de médicament à l'étude pendant 1 nuit. Les allocations seront dissimulées aux sujets, aux enquêteurs, aux médecins et aux évaluateurs des résultats. Les patients effectueront dans un ordre aléatoire les deux interventions de l'étude :

A) atomoxétine 80 mg plus oxybutynine 5 mg (doses complètes décrites) B) atomoxétine 80 mg plus placebo (encapsulé pour imiter l'oxybutynine) Il y aura un sevrage d'une semaine entre les règles. Les sujets subiront une administration aiguë des médicaments. Le traitement sera administré après le premier cycle de sommeil (60 à 90 minutes après le début du sommeil), pour fournir des données de contrôle pendant la nuit. Une nuit supplémentaire (placebo en ouvert) sera effectuée à la fin des deux premiers bras de l'étude.

En plus des résultats énumérés, nous examinerons également les effets de chaque traitement sur les paramètres cliniques : indice d'apnée hypopnée, charge hypoxique, indice d'éveil, sous réserve que les études soient de nature physiologique (par équipement expérimental).

L'analyse des données

Les apnées, les hypopnées, les stades du sommeil et les réveils du sommeil seront notés selon les directives actuelles de l'AASM (hypopnées définies par une réduction d'au moins 30 % du débit d'air en conjonction avec une désaturation ou un réveil de 3 %) par un technicien aveugle à la condition d'étude.

Des tableaux respiration par respiration seront établis décrivant la ventilation, l'entraînement ventilatoire (à partir de l'EMG du diaphragme intra-œsophagien), l'activité maximale et tonique du génioglosse et du tenseur palatin. Pour chaque nuit, les données pendant les périodes de contrôle avant traitement et les périodes de traitement seront compilées séparément. Pour une condition de patient donnée (en cours de traitement par rapport au contrôle avant traitement), les données seront triées en fonction du décile d'entraînement ventilatoire en 10 bacs. Les valeurs correspondantes de l'activité maximale du génioglosse, de l'activité maximale du tenseur palatin et de la ventilation seront calculées pour chaque décile d'entraînement (médianes). Ces données déciles seront utilisées dans des modèles linéaires à effets mixtes pour répondre aux hypothèses décrites ci-dessus. Les données du sommeil non paradoxal pendant le sommeil physiologique (éveils et deux respirations post-éveil exclus) seront utilisées dans la modélisation primaire.

Le seuil d'éveil sera basé sur les oscillations de la commande ventilatoire (cathéter intra-œsophagien) précédant l'éveil du sommeil (présenté en % d'eupnée). Le gain de boucle sera calculé comme l'augmentation de la puissance ventilatoire (dépassement ventilatoire) divisée par la réduction précédente de la ventilation.

Plan d'analyse statistique.

Une analyse per protocole est prévue sur la base que cette étude vise à évaluer les mécanismes d'action des agents lorsqu'ils sont présents dans la circulation plutôt que l'efficacité clinique.

Pour l'objectif 1a, le résultat principal quantitatif sera l'augmentation de l'activité génioglosse maximale avec Ato-Oxy par rapport à l'atomoxétine seule (analyse de modèle mixte, voir ci-dessous), dans l'analyse non ajustée de la pulsion. Les valeurs seront calculées pour le niveau d'entraînement ventilatoire du 1er décile. L'activité maximale du génioglosse sera exprimée à l'aide d'unités standard (pourcentage des niveaux de sillage maximaux) dans l'analyse standard (le % de référence sera utilisé si nécessaire pour gérer les valeurs aberrantes).

Pour l'objectif 2a, le résultat principal quantitatif sera l'augmentation de l'activité du tenseur palatin tonique avec Ato-Oxy par rapport à l'atomoxétine seule (analyse de modèle mixte, voir ci-dessous), dans l'analyse non ajustée du lecteur. Les valeurs seront calculées pour le niveau d'entraînement ventilatoire du 1er décile.

Pour l'objectif 3a, le résultat principal quantitatif sera l'augmentation de la ventilation avec Ato-Oxy par rapport à l'atomoxétine seule (analyse de modèle mixte, voir ci-dessous), dans l'analyse non ajustée de la conduite. Les valeurs seront calculées pour le niveau d'entraînement ventilatoire du 1er décile.

L'analyse standard du modèle linéaire à effets mixtes pour les études croisées sera utilisée pour évaluer l'effet d'AtoOxy par rapport à l'atomoxétine seule sur le résultat (effet fixe), chaque patient étant traité comme un effet aléatoire, choisi principalement pour tenir compte de l'incorporation de données incomplètes. Les modèles incluront également des données de contrôle obtenues à partir de la nuit placebo inter-sujets (effet fixe). Le modèle inclura également la période de données de prétraitement (contrôle intra-sujet); 'SubjectNight' (unique identifié pour chaque nuit) sera inclus comme effet aléatoire pour tenir compte de la variabilité des mesures d'une nuit à l'autre. Les modèles comprendront donc 6 conditions de données par individu, et suivront la forme générale :

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Sujet) + (1|SujetNuit)

où l'atomoxétine seule est la condition de référence, et donc le terme AtoOxy décrit la différence de variable de résultat (activité génioglosse maximale, Y) avec Ato-Oxy par rapport à l'atomoxétine seule (analyse du résultat principal). Pour chaque condition, les modèles incluront 10 valeurs de données génioglosses maximales basées sur 10 valeurs de commande ventilatoire, c'est-à-dire une pour chaque décile par condition ; ainsi, l'entraînement ventilatoire sera également inclus en tant qu'effet fixe.

Pour l'analyse principale non ajustée du lecteur, « Décile » sera inclus pour décrire le numéro de décile continu centré (0-9) de sorte que les différences dans la variable de résultat sont évaluées au premier décile (Décile = 0). Le décile au carré sera également inclus pour intégrer la non-linéarité attendue basée sur l'expérience antérieure.

Une forme alternative du même modèle sera utilisée pour décrire les différences versus placebo :

Y ~ AtoOxy + Atomoxetine + WithinControl + (1|Sujet) + (1|SujetNuit)

où AtoOxy décrit la différence de variable de résultat avec Ato-Oxy par rapport au placebo, et Atomoxetine décrit la différence de variable de résultat Y sur l'atomoxétine seule par rapport au placebo.

Une alternative supplémentaire sera utilisée pour décrire les différences par rapport au contrôle intra-nocturne :

Y ~ AtoOxy + Atomoxétine + Placebo + (1|Sujet) + (1|SujetNuit)

où AtoOxy décrit la différence de variable de résultat avec Ato-Oxy par rapport au contrôle intra-nocturne, et ainsi de suite.

Les modèles seront étendus pour inclure la séquence de randomisation (AB ou BA, c'est-à-dire les effets de report) et la période (c'est-à-dire effet du temps) en tant qu'effets fixes, si cela est jugé nécessaire en fonction des changements dans les coefficients du modèle principal.

P<0,05 sera utilisé pour indiquer la signification statistique, séparément pour chacun des trois objectifs a, b, c. Les analyses secondaires pour chaque objectif seront examinées hiérarchiquement et considérées comme significatives uniquement si chaque test supérieur dans l'ordre hiérarchique est également significatif, sinon les résultats seront considérés comme exploratoires et générateurs d'hypothèses.

Analyses secondaires L'approche de modélisation ci-dessus évaluera s'il y a une augmentation des variables physiologiques (au 1er décile, ou médiane dans l'analyse de sensibilité, c'est-à-dire GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) avec AtoOxy par rapport à l'atomoxétine seule dans l'analyse non ajustée de la pulsion. Ces analyses seront répétées, dans une analyse ajustée à la pulsion, pour évaluer les différences d'activité musculaire indépendamment de l'effet de la pulsion en soi (GGpassive, TPpassive, Vpassive). Au lieu du terme Decile, un terme pour "Drive" sera inclus dans le modèle. L'entraînement sera transformé en racine carrée pour l'analyse de la ventilation, mais pas de l'activité musculaire, sur la base de l'expérience antérieure avec cette modélisation. Les données de conduite seront centrées sur Drive=100%eupnea pour faciliter l'estimation des différences dans les niveaux d'activité lors de la conduite eupneic. Nous chercherons également à calculer toute augmentation de GGmin/TPmin/Vmin due aux mécanismes pulsionnels par rapport aux mécanismes non pulsionnels.

Dans une analyse supplémentaire, un terme d'interaction AtoOxy-by-drive sera ajouté à un modèle primaire modifié. Une interaction significative sera utilisée pour quantifier si AtoOxy augmente la réactivité musculaire.

Les effets différentiels d'AtoOxy par rapport à l'atomoxétine seule sur des variables de résultats supplémentaires seront évalués de la même manière.

Analyse de puissance. 15 patients (comme une approximation de 16 au traitement 1 et 14 au traitement 2, soit 30 visites de traitement actif) fourniront environ 80 % de puissance (alpha = 0,05) pour détecter une différence physiologiquement significative dans le résultat principal entre les deux bras de traitement (50 %) sur la base d'une taille d'effet de 1 (différence de traitement de 50 %, SD de chaque effet de traitement = 50 %) sur la base des données physiologiques précédentes et de l'ordinateur simulations. Les différences par rapport au placebo devraient avoir 2 à 3 fois la taille de l'effet, fournissant une puissance plus que suffisante. Les abandons avant la soirée placebo ne devraient pas avoir d'impact significatif sur la puissance d'analyse primaire.