Mechanizmy kontroli mięśni gardła przez atomoksetynę plus oksybutyninę w obturacyjnym bezdechu sennym

Celem tego randomizowanego, kontrolowanego, krzyżowego badania fizjologicznego z podwójnie ślepą próbą jest zbadanie patofizjologicznych mechanizmów wpływu atomoksetyny-oksybutyniny (AtoOxy) w porównaniu z samą atomoksetyną na aktywność mięśni rozszerzających gardło u osób z obturacyjnym bezdechem sennym (OSA). Pacjenci wezmą udział w wirtualnym badaniu przesiewowym i wizycie w celu uzyskania zgody, aby ocenić, czy kwalifikują się do rejestracji. Uczestnicy wezmą udział w wideorozmowie z lekarzem wyrażającym zgodę w celu uzyskania zgody (Zoom).

Po wyrażeniu zgody kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do pierwszego okresu przyjmowania badanego leku przez 1 noc. Alokacje będą ukryte przed uczestnikami, badaczami, lekarzami i osobami oceniającymi wyniki. Pacjenci wykonają w losowej kolejności dwie interwencje badawcze:

A) atomoksetyna 80 mg plus oksybutynina 5 mg (pełne dawki opisane) B) atomoksetyna 80 mg plus placebo (w kapsułkach imitujących oksybutyninę) Między miesiączkami nastąpi 1-tygodniowe wypłukiwanie. Osobnicy będą poddawani ostremu podawaniu leków. Leczenie zostanie zastosowane po pierwszym cyklu snu (60-90 minut po zaśnięciu), aby uzyskać dane kontrolne w ciągu nocy. Dodatkowa noc (otwarte placebo) zostanie przeprowadzona pod koniec dwóch pierwszych ramion badania.

Oprócz wymienionych wyników zbadamy również wpływ każdego leczenia na parametry kliniczne: wskaźnik bezdechu i spłycenia oddechu, obciążenie niedotlenieniem, wskaźnik pobudzenia, z zastrzeżeniem, że badania mają charakter fizjologiczny (na sprzęt eksperymentalny).

Analiza danych

Bezdechy, spłycenia oddechów, fazy snu i wybudzenia ze snu będą oceniane zgodnie z aktualnymi wytycznymi AASM (spłycenia oddechowe definiowane jako zmniejszenie przepływu powietrza o co najmniej 30% w połączeniu z 3% desaturacją lub wybudzeniem) przez technika, który nie zna warunków badania.

Sporządzone zostaną tabele oddech po oddechu opisujące wentylację, napęd wentylacyjny (z EMG przepony śródprzełykowej), szczytową i toniczną aktywność genioglossus i tensor palatini. Dla każdej nocy dane z okresów kontrolnych przed zabiegiem i okresów leczenia będą zestawiane oddzielnie. Dla danego stanu pacjenta (w trakcie leczenia vs. kontrola przed leczeniem) dane zostaną posortowane na podstawie decyli napędu wentylacji do 10 przedziałów. Odpowiednie wartości szczytowej aktywności genioglossus, szczytowej aktywności tensora palatiniego i wentylacji zostaną obliczone dla każdego decyla napędu (mediany). Te dane podzielone na grupy decylowe zostaną wykorzystane w liniowych modelach efektów mieszanych w celu uwzględnienia hipotez opisanych powyżej. Dane ze snu nie-REM podczas snu fizjologicznego (z wyłączeniem wybudzeń i dwóch oddechów po wybudzeniu) zostaną wykorzystane w modelowaniu pierwotnym.

Próg pobudzenia będzie oparty na wahaniach napędu wentylacji (cewnik wewnątrzprzełykowy) poprzedzających wybudzenie ze snu (przedstawionych jako %eupnea). Wzmocnienie pętli zostanie obliczone jako wzrost napędu wentylacji (przeregulowanie wentylacji) podzielony przez poprzednie zmniejszenie wentylacji.

Plan analizy statystycznej.

Planuje się analizę per-protocol, biorąc pod uwagę, że celem tego badania jest raczej ocena mechanizmów działania czynników obecnych w krążeniu niż skuteczności klinicznej.

W przypadku Celu 1a pierwszorzędowym wynikiem ilościowym będzie wzrost szczytowej aktywności genioglossus z Ato-Oxy w porównaniu z samą atomoksetyną (analiza modelu mieszanego, patrz poniżej), w analizie nieskorygowanej popędem. Wartości zostaną obliczone dla pierwszego decylowego poziomu napędu wentylacji. Szczytowa aktywność genioglossus zostanie wyrażona przy użyciu standardowych jednostek (procent maksymalnych poziomów przebudzenia) w analizie standardowej (% linii bazowej zostanie użyty w razie potrzeby do obsługi wartości odstających).

Dla Celu 2a, głównym wynikiem ilościowym będzie wzrost aktywności tonicznego tensora palatini z Ato-Oxy w porównaniu z samą atomoksetyną (analiza modelu mieszanego, patrz poniżej), w analizie nieskorygowanej popędem. Wartości zostaną obliczone dla pierwszego decylowego poziomu napędu wentylacji.

W przypadku Celu 3a głównym wynikiem ilościowym będzie wzrost wentylacji przy zastosowaniu Ato-Oxy w porównaniu z samą atomoksetyną (analiza modelu mieszanego, patrz poniżej), w analizie bez korekty popędu. Wartości zostaną obliczone dla pierwszego decylowego poziomu napędu wentylacji.

Standardowa analiza modeli liniowych efektów mieszanych dla badań krzyżowych zostanie wykorzystana do oceny wpływu AtoOxy w porównaniu z samą atomoksetyną na wynik (efekt stały), przy czym każdy pacjent będzie traktowany jako efekt losowy, wybrany przede wszystkim w celu uwzględnienia włączenia niekompletnych danych. Modele będą również zawierać dane kontrolne uzyskane z nocy placebo obejmującej wszystkich pacjentów (efekt stały). Model będzie również obejmował okres danych przed leczeniem (kontrola wewnątrzosobnicza); „SubjectNight” (niepowtarzalny dla każdej nocy) zostanie uwzględniony jako efekt losowy w celu uwzględnienia zmienności pomiarów między nocami. Modele będą zatem zawierać 6 warunków danych na osobę i będą miały ogólną formę:

Y ~ AtoOxy + Placebo + WithinControl + (1|Temat) + (1|TematNoc)

gdzie sama atomoksetyna jest warunkiem odniesienia, a zatem termin AtoOxy opisuje różnicę w zmiennej wynikowej (szczytowa aktywność genioglossus, Y) z Ato-Oxy w porównaniu z samą atomoksetyną (pierwotna analiza wyniku). Dla każdego stanu modele będą zawierać 10 wartości szczytowych danych genioglossus opartych na 10 wartościach napędu wentylacyjnego, tj. po jednym dla każdego decyla na warunek; w ten sposób napęd wentylacyjny zostanie dodatkowo uwzględniony jako efekt stały.

W przypadku podstawowej analizy nieskorygowanej z napędem „decyl” zostanie uwzględniony w celu opisania ciągłej liczby decylowej wyśrodkowanej (0–9), tak że różnice w zmiennej wyniku są oceniane na poziomie pierwszego decyla (decyl = 0). Uwzględniony zostanie również kwadrat decyli, aby uwzględnić oczekiwaną nieliniowość opartą na wcześniejszych doświadczeniach.

Alternatywna forma tego samego modelu zostanie wykorzystana do opisania różnic w porównaniu z placebo:

Y ~ AtoOxy + Atomoksetyna + Kontrola + (1|Podmiot) + (1|PodmiotNoc)

gdzie AtoOxy opisuje różnicę w zmiennej wyniku z Ato-Oxy w porównaniu z placebo, a Atomoksetyna opisuje różnicę w zmiennej wyniku Y dla samej atomoksetyny w porównaniu z placebo.

Dodatkowa alternatywa zostanie wykorzystana do opisania różnic w porównaniu z kontrolą w ciągu nocy:

Y ~ AtoOxy + Atomoksetyna + Placebo + (1|Przedmiot) + (1|PrzedmiotNoc)

gdzie AtoOxy opisuje różnicę w zmiennej wynikowej z Ato-Oxy w porównaniu z kontrolą w ciągu nocy i tak dalej.

Modele zostaną rozszerzone o sekwencję randomizacji (AB lub BA, tj. efekty przenoszenia) i okres (tj. efekt czasu) jako efekty stałe, jeśli uznano to za konieczne na podstawie zmian współczynników modelu pierwotnego.

P<0,05 posłuży do wskazania istotności statystycznej, oddzielnie dla każdego z trzech Celów a, b, c. Wtórne analizy dla każdego celu zostaną zbadane hierarchicznie i uznane za istotne tylko wtedy, gdy każdy test znajdujący się wyżej w hierarchii jest również istotny, w przeciwnym razie wyniki zostaną uznane za eksploracyjne i generujące hipotezy.

Analizy wtórne Powyższe podejście do modelowania pozwoli ocenić, czy występuje wzrost zmiennych fizjologicznych (przy pierwszym decylu lub medianie w analizie wrażliwości, tj. GGmin, TPmin, Vmin, Dmin) z AtoOxy w porównaniu z samą atomoksetyną w analizie nieskorygowanej napędu. Analiza ta zostanie powtórzona w analizie dostosowanej do popędu, aby ocenić różnice w aktywności mięśni niezależnie od efektu popędu jako takiego (GGpasywny, TPpasywny, Vpasywny). Zamiast terminu decylowego w modelu zostanie uwzględniony termin określający „Drive”. Napęd zostanie przekształcony pierwiastkowo w celu analizy wentylacji, ale nie aktywności mięśni, w oparciu o wcześniejsze doświadczenia z tym modelowaniem. Dane dysku zostaną wyśrodkowane na dysku = 100% eupnea, aby ułatwić oszacowanie różnic w poziomach aktywności na dysku eupneic. Postaramy się również obliczyć wzrost GGmin/TPmin/Vmin z powodu mechanizmów napędowych w porównaniu z mechanizmami niezwiązanymi z napędem.

W dodatkowej analizie do zmodyfikowanego modelu podstawowego zostanie dodany termin interakcji AtoOxy-by-drive. Znacząca interakcja zostanie wykorzystana do ilościowego określenia, czy AtoOxy zwiększa reaktywność mięśni.

Zróżnicowany wpływ AtoOxy w porównaniu z samą atomoksetyną na dodatkowe zmienne wynikowe zostanie oceniony w podobny sposób.

Analiza mocy. 15 pacjentów (w przybliżeniu 16 w leczeniu 1 i 14 w leczeniu 2, tj. 30 aktywnych wizyt terapeutycznych) zapewni około 80% mocy (alfa=0,05) w celu wykrycia fizjologicznie istotnej różnicy w pierwotnym wyniku między dwiema grupami leczenia (50%) w oparciu o wielkość efektu 1 (różnica w leczeniu 50%, SD każdego efektu leczenia = 50%) w oparciu o wcześniejsze dane fizjologiczne i dane komputerowe symulacje. Oczekuje się, że różnice w porównaniu z placebo będą miały 2-3 razy większy efekt, zapewniając więcej niż wystarczającą moc. Oczekuje się, że przerwy przed nocą z placebo nie będą miały znaczącego wpływu na moc analizy pierwotnej.